199425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-alkil-(4-amino-3-kinolinil)-metanolok és 1-[4-(aralkil-amino)-3-kinolinil]-alkanonok, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199425 B A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásos mennyiségét különféle módszerekkel adagolhatjuk a kezelendő betegnek, például orálisan, tabletta, kapszula; parenterálisan, steril oldat vagy szuszpenzió; és bizonyos esetekben intravénásán, steril oldat formájában. A szabad bázis formájában lévő (I) általános képletű vegyületeke't — amennyiben hatásosak — gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik formájában is alkalmazhatjuk gyógyszerkészítmények hatóanyagaként, stabilitási, könnyebb kristályosítás, vagy fokozott oldékonysági céloknak megfelelően. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat szervetlen savakkal — például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval és perklórsavval —, valamint szerves savakkal — például borostyánkősavval, citromsavval, ecetsavval, borkősavval, maleinsavval, fumársavval, és oxálsavval — képezhetjük. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat orálisan alkalmazhatjuk, például inert hígítószerrel vagy emészthető hordozóanyaggal összekeverve, vagy zselatin kapszulába zárhatjuk, vagy tablettává préselhetjük. Orális gyógyászati készítmények előállítására a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot segédanyagokkal öszszekeverve tabletta, pirula, kapszula, elixir, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi és egyéb hasonló készítmény formájában készíthetjük ki. A fenti készítmények legalább 0,5% hatóanyagot tartalmazhatnak, a hatóanyag mennyisége az adott gyógyszerformától függően változhat, célszerűen 4—70 tömeg% lehet egységenként. A hatóanyag mennyiségét úgy választjuk meg a gyógyászati készítményekben, hogy azokban megfelelő dózist biztosíthassunk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmény előnyösen 1,0—300 mg hatóanyagot tartalmaz orális dózisegységenként. A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztillák és hasonló készítmények tartalmazhatnak ezenkívül kötőanyagot, például mikrokristályos cellulózt, tragantgyantát vagy zselatint; segédanyagot, például keményítőt vagy laktózt; dezintergálószert, például alginsavat, Primogelt, kukoricakeményítőt vagy egyéb hasonló anyagot; csüsztatószert, például magnézium-sztearátot vagy Streotexet; síkosítószert, például kolloid szilícium-dioxidot; édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint; és aromaanyagot, például metánt, metil-szalicilátot, vagy narancsaromát. Ha a dózisegység forma kapszula, az a fenti anyagokon kívül folyékony hordozóanyagot, például egy olajat is tartalmazhat. Más dózisegység formák egyéb anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek módosíthatják a dózisegység fizikai tulajdonságait, például ilyen anyagok a bevonatok. A tablettákat és pirulákat cukorral, sellakkal vagy egyéb enterális be- 4 5 vonattal láthatjuk el. A szirup a hatóanyagon kívül édesítőszerként szacharózt, valamint konzerválószereket, színezékeket, festékekei és ízanyagokat tartalmazhat. A fenti készítményekben használt segédanyagok gyógyászatilag tiszták és az alkalmazott mennyiségben nem toxikusak. Parenterális gyógyászati alkalmazás céljára a hatóanyagot oldatokba vagy szuszpenziókba vihetjük be. A fenti készítmények legalább 0,1% hatóanyagot tartalmaznak, a hatóanyag mennyisége általában 0,5—30 tömeg% lehet. A hatóanyag mennyiségét a fenti készítményekben is úgy választjuk meg, hogy a készítménnyel megfelelő dózist biztosíthassunk. A találmány szerinti eljárással előállított parenterális készítmények előnyösen 0,1 —100 mg hatóanyagot tartalmazhatnak dózisegységenként. Az oldatok és szuszpenziók az alábbi komponenseket is tartalmazhatják: steril hígítóanyagot, például injekciókészítésre alkalmas vizet, sóoldatot, fixált olajokat, polietilénglikolokat, glicerint, propilénglikolt vagy egyéb szintetikus oldószereket; antibakteriális szereket, például benzil-alkoholt vagy parabeneket; antioxidánsokat, például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-’szulfitot; kelátképző szereket, például etilénamin-tetraecetsavat; puffereket, például acetátokat, citrátokat vagy foszfátokat; és az oldat tonicitását szabályozó anyagokat, például nátrium-kloridot vagy dextrózt. A parenterális készítményeket egyszer használatos fecskendőbe, vagy üvegből vagy műanyagból készült, többszörös dózist tartalmazó csövekbe szerelhetjük ki. A találmány szerinti eljárással például az alábbi vegyületek állíthatók elő: 4-amino-a,2-dimetil-3-kinolin-metanol, 1- |4-(benzil-amino) -2-metil-3-kinolinil) -etanon, 4-(benzil-amino)-a,2-dimetil-3-kinol in-metanol, 1 - [4-(4-fluor-benzil-amino)-2-metil-3-kinolinil] -etanon, 1 -[4-(2-fluor-benzil-amino)-2-metil-3-kinolinil] -etanon, 1 -{4- [bisz(2-fluor-benzil)-amino] -2-metil-3- -kinolinilj-etanon; 1 - (4-amino-2-metil-3-kinolinil) -propánon, 4-amino-a-etil-2-metil-3-kinolin-metanol, 1 -(4-amino-2-etil-3-kinolinil) -etanon, és 4-(benzil-amino)-a-etil-2-metil-3-kinolin-metanol. A találmány szerinti eljárást közelebbről — a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. I. példa l-(4-Amino-2-metil-3-klnolinil)-etanon előállítása II, 81 g antranilonitril, 15 g 2,4-pentándion, közelítőleg 0,15 g p-benzolszulfonsav és 200 ml toluol oldatát 12 órán keresztül ke6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
