199425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-alkil-(4-amino-3-kinolinil)-metanolok és 1-[4-(aralkil-amino)-3-kinolinil]-alkanonok, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199425 B Abban az esetben, ha R, és R2 jelentése azonos, rendszerint nem szükséges a C) és D) reakciólépést külön-külön lejátszatni. Közelebbről, a nitrogénatomján diszubsztituált vegyületet a nitrogénatomján monoszubsztituált vegyülettel együtt kapjuk, a C) reakciólépésben. A mono- és diszubsztituált termékeket például gyors kromatográfiás eljárással választhatjuk szét egymástól, diklór-metánból és fokozatosan növekvő koncentrációjú etil-acetátból kialakított gradiens-elúcióval. E) lépés) Azokat az (Ic) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenil-(rövidszénláncú)alkil-csoport, és amelyeket a fenti C) vagy D) eljárások segítségével állítunk elő, az E) lépésben nátrium-bór-hidriddel redukálva (Id) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, az 5. reakcióvázlatnak megfelelően. A fenti reakciót általában megfelelő reakcióközegben — például izopropanolban, etanolban, metanolban vagy egyéb hasonló oldószerben — játszatjuk le, a reakcióelegyet szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten keverve. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyűleteket megnövekedett kolinerg funkcióval kapcsolatos különféle memóriazavarok — például Arzheimer-kór — kezelésére használhajuk. A fenti alkalmazhatóságot bizonyítja az (I) általános 3 képletű vegyületek azon tulajdonsága, hogy képesek az úgynevezett sötétség-elkerülési vizsgálatban helyreállítani a kolinerg-hiányos memóriát. 5 Sötétség-elkerülési vizsgálat A fenti vizsgálat során egerek azon képességét vizsgáljuk, hogy egy 24 órás perióduson belül mennyire emlékeznek' a kellető metlen behatásokra. Az egeret egy sötét részt tartalmazó kamrába helyezzük, és egy erős fénysugár segítségével a sötét részbe tereljük, ahol az állatot elektromos sokk éri a padló fémlemezén keresztül. Az állatot kivesszük 15 a vizsgáló készülékből, majd 24 óra múlva oda újra visszahelyezzük, és megvizsgáljuk azt a képességét, hogy mennyire emlékezik az elektromos sokkra. Ha az állatnak az első vizsgálat előtt szko- 20 polamint adunk — amely ismert módon memóriazavart okoz —, az állat újra belép a sötét részbe röviddel azután, hogy 24 óra múlva ismét behelyezzük a vizsgáló készülékbe. A szkopolamin fenti hatását az aktív, talál- 25 mány szerinti eljárással előállított vegyület blokkolja, ami abban nyilvánul meg, hogy hosszabb idő telik el, míg az állat újra belép a sötét részbe. Az (I) általános képletű hatóanyagokkal 30 kapott eredményeket az állatcsoport azon %os értékében adjuk meg, amelyben a szkopolamint blokkoló hatás megfigyelhető, vagyis amelynél hosszabb idő telik el a sötét szakaszba való belépésig, mint a kontroll (keze- 35 letlen) csoportban. Az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük. 4 Vegyület Dózis Állatok Já-a, amelyeknél (kg/kg) a szkopolaminnal indukált memóriazavar megfordítható 4-amino-o<,2-dimetil-3-2,5 50-kinolin-metanol 4-amino-<Á-etil-2-metil-1,25 20-3-kinolin-metanol 1- (4-a.mino-2-metil-3- -kinolinil)-propánon 0,16 73 Tacrin' (ismert vegyület) 0,63 13 Pilocarpin (ismert vegyület) 1,25 19 3
