199423. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-4-/etil-tio/-kinolin és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 199423 B

Találmányunk továbbá a 3-amino-4-(etil-tio)-kinolin új és javított előállítási eljárására vonatkozik.

A Heterocycles 22/7 1501 —1504 (1984) közleményben ismertetett eljárás szerint a 3- -amino-4-(etil-tio)-kinolint 3-azido-kinolin etántiol jelenlétében történő főtőlízisével vagy termolízisével állítják elő. Az eljárás számos hátránnyal jár.

Az eljárás csak elméleti jelentőséggel bír. A fotokémiai reakció csak kis méretekben és speciális berendezésekben valósítható meg. A kiindulási anyag robbanásveszélyes, a reaktáns igen mérgező.

Találmányunk célkitűzése az ismert eljárások hátrányainak kiküszöbölése és ipari körülmények között kedvezően megvalósítható eljárás kidolgozása 3-amino-4-(etil-tio) - -kinolin előállítására.

.Azt találtuk, hogy az (I) képletű 3-amino-4- (etll-tio)-kinolin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói igen előnyösen állíthatók elő oly módon, hogy

a ) a (II) képletű 3-amino-4-kinolin-tiolt etilezzük; vagy

b ) a (III) képletű 3-nitro-4-kinolin-tiolt etilezzük, majd a kapott (IV) képletű 4-(etil-tio)-3-nitro-kinolint redukáljuk; vagy c ) a (V) képletű 4-klór-3-nitro-kinólint alkálifém-etántioláttal reagáltatjuk, majd a kapott (IV) képletű 4-(etil-tio)-3-nitro-kinolint redukáljuk;

majd kívánt esetben az ily módon kapott (I) képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítjuk.

Találmányunk szerinti a) eljárás során a (II) képletű 3-amino-4-kinolin-tiol etilezését önmagában ismert módon végezhetjük el. Etilezőszerként etil-halogenideket, dietil-szulfátot vagy arilszulfonsav-etilésztereket alkalmazhatunk, bázis jelenlétében. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy az etilezést dietil-szulfáttal vagy benzolszulfonsav-etilészterrel alkálifém-hidroxid (pl. nátrium- vagy kálium-hidroxid) jelenlétében végezzük el. Az etilezést 20—160°C-os hőmérsékleten, előnyösen melegítés közben hajthatjuk végre. Előnyösen a reakcióelegy forráspontján dolgozhatunk. Az etilezést célszerűen poláros oldószerben (pl. vizes közegben) végezhetjük el. A kapott (I) képletű vegyületet a reakcióelegyből ismert módszerekkel, (pl. szűréssel, bepárlással vagy extrakcióval) izolálhatjuk.

A találmányunk tárgyát képező b) eljárás során a (III) képletű 3-nitro-4-kinolin-tiol etilezését az a) eljárásnál megadott módon végezhetjük el. A kapott (IV) képletű 4- (etil-tio)-3-nitro-kinolint önmagában ismert módon redukáljuk (I) képletű vegyületté. A redukciót előnyösen alkálifém-szulfiddal (célszerűen nátrium-szulfiddal) vizes közegben hajthatjuk végre. Előnyösen melegítés közben, célszerűen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben dolgozhatunk. A kapott (I) képletű vegyü-3

letet a reakcióelegyből ismert módszerekkel izolálhatjuk.

A c) eljárás szerint az (V) képletű 4-klór-3-nitro-kinolint alkálifém-etántioláttal (előnyösen nátrium-etántioláttal) reagáltatjuk. A reakciót szerves oldószeres közegben adott esetben víz jelenlétében végezhetjük el. A reakciót szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítéssel hajthatjuk végre. A kapott (IV) képletű 4-(etil-tio)-3-nitro-kinolint a b) eljárás kapcsán megadottak szerint redukálhatjuk az (I) képletű vegyületté.

A kapott (I) képletű 3-amino-4-(etil-tio)-kinolint kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas sójává alakíthatjuk. A sóképzéshez gyógyászatilag alkalmas szervetlen savakat (pl. sósavat, kénsavat, hidrogén-bromidot, foszforsavat stb.) vagy erős szerves savakat (pl. etánszulfonsavat) alkalmazhatunk. A sóképzést önmagában ismert módon az (I) képletű bázis és ekvivalens mennyiségű megfelelő sav inert szerves oldószerben történő reagáltatásával végezhetjük el.

A találmányunk tárgyát képező eljárás az ismert módszerekhez viszonyítva az alábbi előnyöket mutatja:

— ipari körülmények között is kedvezően megvalósítható;

— jó kitermelés;

— könnyen hozzáférhető, olcsó kiindulási anyagok.

Az (I) képletű vegyületet és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit a gyógyászatban a hatóanyagot és inert, nem-toxikus, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orális (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- vagy lágy zselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), parenterális (pl. injekciós oldat) vagy rektális (pl. végbélkúp) adagolásra alkalmas készítményekké formálhatjuk.

A gyógyászati készítmények előállítására a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel, a hatóanyag és az inert, szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony hordozóanyagok összekeverése, majd a keverék galenikus formába hozása útján történik.

A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és kemény zselatin-kapszulák készítéséhez hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, talkumot, magnézium-karbonátot, magnézium-sztearátot, kalcium-karbonátot, sztearinsavat vagy sóit, stb. alkalmazhatunk. A lágy zselatinkapszulák hordozóanyagként pl. növényi olajokat, zsírokat, viaszokat vagy megfelelő konzisztenciájú poliolokat tartalmazhatnak. Az oldatok és szirupok készítéséhez hordozóanyagként például víz, poliolok, poli/etilén-glikol/, szacharóz; vagy glükóz szolgálhat. Az injekciós oldatok hordozóként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint vagy növényi olajokat tartalmazhatnak. A kúpok készítéséhez hordozóanyagként pl. olajokat, viaszokat,

4

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65