199423. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-4-/etil-tio/-kinolin és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199423 B zsírokat vagy megfelelő konzisztenciájú poliolokat alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények továbbá a gyógyszeriparban szokásos segédanyagokat is tartalmazhatnak (pl. nedvesítő-, diszpergáló-, konzerváló-, emulgeálószereket, színezékeket, édesítő- és aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, pufferokat, stb.). A gyógyászati készítmények továbbá a 3-amino-4-(etil-tio)-kinolinnal szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak. Az (I) képletü vegyületet a gyógyászatban előnyösen orálisan, tabletta vagy kapszula alakjában alkalmazhatjuk. Különösen előnyösen használhatunk 2,5—50 mg hatóanyag-tartalmú tablettákat vagy kapszulákat. Az (1) képletü vegyület napi dózisa tág határokon belül változtatható és több tényezőtől (pl. a hatóanyag aktivitásától, a beteg állapotától és korától, a betegség súlyosságától, stb. függ). Az orális dózis előnyösen 1 — 300 mg/nap, a parenterális dózis előnyösen 0,5—150 mg/nap. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a fenti dózisok csupán tájékoztató jellegűek és mindenkor a kezelőorvós állapítja meg az adagolandó dózist. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 17.62 g (0,1 mól) 3-amino-4-kinolin-tiolt 50 cm3 2 mólos nátrium-hidroxid-oldatban oldunk, hozzáadunk néhány kristály nátrium-piroszulfitot, majd 60°C alatt becsepegtetünk 22 g (0,14 mól) etil-jodidot. A reakcióelegyet egy órán át 60°C-on reagáltatjuk, majd a terméket kloroformmal extraháljuk, aktív szénnel derítjük és bepároljuk. 17,3 g 3-amino-4-(etil-tio)-kinolint nyerünk. Kitermelés: 85% Fp. 26,6N.m-2 nyomáson 147°C. A kapott sárga olajhoz etil-acetátot adunk és sósavas etanolal sósavsóvá alakítjuk. 20,0 g 3-amino-4- (etil-tio) -kinolin-hidrokloridot nyerünk. Kitermelés: 98%. Op.: 228—30°C (metanolból). 2. példa 17.62 g (0,1 mól) 3-amino-4-kinolin-tiolt 125 cm3 2 mólos nátrium-hidroxid-oldatban oldunk, hozzáadunk 23,30 g (0,125 mól) benzolszulfonsav-etilésztert. A reakcióelegyet két órán át forraljuk, majd a keletkezett terméket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldathoz sósavas alkoholt adunk, 21,0 g 3-amino-4-(etil-tio)-kinolin-hidrokloridot nyerünk. Kitermelés: 87%. Op.: 228— 230°C (metanolból). 3. példa 20,52 g (0,1 mól) 3-nitro-4-kinolin-tiolt 150 cm3 mólos nátrium-hidroxid-oldatban veszünk fel. Néhány kristály nátriumpiroszulfitot, majd 60°C hőmérsékleten 23,3 g 4 5 etil-jodidot (0,15 mól) adunk hozzá. A reakció teljessé tétele után a kapott terméket diklór-metánnal extraháljuk és bépároljuk. 18,6 g 4-(etil-tio)-3-nitro-kinolint nyerünk, melyet alkoholban oldunk és vizes nátrium-szulfid-oldatot adunk hozzá, majd két órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk.'A reakcióelegy vizes hígítása után a terméket diklór-metánnal extraháljuk, a diklór-metános oldatot derítés után bepároljuk. A maradék súlya: 13,6 g. Kitermelés: 83,5%. A sósavas sóképzés után 14,0 g 3-amino-4- - (etil-tio) -kinolin-hidrokloridot nyerünk, amelynek valamennyi fizikai paramétere megegyezik az előbbi módszerekkel nyert termékekkel. 4. példa 20,86 g (0,1 mól) 4-klór-3-nitro-kinolin kloroformos oldatához 20°C alatt hozzáadjuk 16,8 g nátrium-etántiolát metanol-víz eleggyel képezett oldatot. Utóreagáltatás után a reakcióelegyet lúgos vízzel többször kirázzuk, majd a kloroformos oldatot bepároljuk. Az így nyert 4-(etil-tio)-3-nitro-kinolint a 3. példában leírt módon redukálva nyerjük az 1. példa szerinti vegyületet. Kitermelés: 72%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) képletü 3-amino-4-(etil-tio)-kinolin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) a (II) képletü 3-amino-4-kinolin-tiolt etilezzük; vagy b) a (III) képletü 3-nitro-4-kinolin-tiolt etilezzük, majd a kapott (IV) képletü 4-(etil-tio)-3-nitro-kinolint redukáljuk; vagy c) az (V) képletü 4-klór-3-nitro-kinolint alkálifém-etán-tioláttal reagáltatjuk, majd a kapott (IV) képletü 4-(etil-tio) -3-nitro-kinolint redukáljuk; majd kívánt esetben az ily módon kapott (I) képletü vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az etilezést bázis jelenlétében etil-halogeniddel, dietil-szulfáttal vagy arilszulfonsav-etil-észterrel végezzük el. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy etilezőszerként etil-jodidot vagy benzolszulfonsav-etil-észtert alkalmazunk. 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként alkálifém-hidroxidot alkalmazunk. 5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy az etilezést bázis jelenlétében etil-halogeniddel, dietil-szulfáttal vagy arilszulfonsav-etil-észterrel végezzük el. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy etilezőszerként etil-jodidot vagy benzolszulfonsav-etilésztert alkalmazunk. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
