199418. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített anilid-származékok előállítására
HU 199418 B A találmány tárgya eljárás új, helyettesített anilid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, főleg a keringési rendszer megbetegedéseinek, közelebbről például aritmiának kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására. Antiaritmiás hatású vegyületek ismertek, így például a 2 235 745 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban a (IV) képletű „Tocaimide"-t ismertetik. A 2 441 498 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból a (V) általános képletű „Lidocaine“ ismertek. A 3 659 019 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a (VI) képletű „Mexiletine"-t ismertetik. A 3 900 481 és 4 005 209 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból a (VII) képletű „Flecanide" ismert. Antiaritmiás hatású vegyületekként ismeretes továbbá a diisopramide (lásd Dea, R.R. és munkatársai „Pharmacological and Biochemical Properties of Drug Substances" c. könyve 2. kötetének 165—185. oldalain, a könyv 1979- ben, Goldberg, M.E. szerkesztésében az American Pharmaceutical Association gondozásában Washingtonban jelent meg) és a procainamide (lásd Poet, R. B. és Kadin, H. „Analytical Profiles of Drug Substances" c. könyve 4. kötetének 333—383. oldalain, a könyv az Academic Press gondozásában New Yorkban 1975 jelent meg) is. Ezek az ismert antiaritmiás hatású vegyületek esetében általában nemkívánatos hatások, elsősorban a központi idegrendszeren jelentkező mellékhatások észlelhetők. így például a diisopramide mellékhatásai antikolinergikus hatásának köszönhetők, a mellékhatás példájaként a szomjúságot, vizeletrekedést, székrekedést, szédülést és hányást említhetjük. Minthogy ez a vegyület gátló hatású a szívizomra is, alkalmazásakor igen nagy óvatosságot kell tanúsítani. A procainamide ismert módon olyan mellékhatásokat okoz, mint az antikolinerg aktivitás, kardiodepresszív hatás és az alacsony vérnyomás. A szakirodalomból az is ismeretes, hogy a mexiletine az emésztőrendszerben és az ideg- és elmerendszerben igen nagy gyakorisággal mellékhatásokat okoz, továbbá a központi idegrendszerre is hat. Célul tűztük ki olyan antiaritmiás hatású vegyületek kidolgozását, amelyek mentesek a fentiekben ismertetett mellékhatásoktól. Felismertük, hogy az új (I) általános képletű helyettesített anilid-származékok és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik — a képletben R, adott esetben 2- vagy 3-helyzetben (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoporttal, (4—8 szénatomos) alkilamino-karbonil-csoporttal, vagy nitro-oxi-(l—4 szénatomos) alkil-amino-karbonil-csoporttal helyettesített piridilcsoport, N-oxo-piridi lesöpört, adott esetben 1—4 szénatomos alkil-1-tio- vagy 1—4 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal helyettesített imidazolilcsoport vagy imidazopiridil-csoport; A jelentése egyszeres kémiai kötés, karbonilcsoport, kénatom, hidroxi-metiléncsoport vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport; az Rj-A-csoport 2- vagy 3-helyzetű; R2 jelentése 5- vagy 6-helyzetü hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metilcsoport, trifluor-metil- ( 1—4 szénatomos) alkoxicsoport, 2—5 szénatomos alkenil-oxi-csoport vagy 1 —14 szénatomos alkoxi-csoport (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil- ( 1 —4 szénatomos) alkoxi-csoport; R3 és R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, két 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(1—4 szénatomos) alkil-csoport vagy a nitrogénatommal együtt piperidinocsoportot képez, és B jelentése vegyértékkötés vagy adott esetben dimetoxi-fenil-csoporttal helyettesített 1—5 szénatomos alkiléncsoport — keringési megbetegedések, különösen aritmia kezelésére kiválóan alkalmasak, ugyanakkor a központi idegrendszerre az ismert vegyületekel lényegesen kisebb mértékű mellékhatást fejtenek ki. Felismertük továbbá, hogy a találmány szerinti új vegyületek az ismert, hasonló szerkezetű vegyületektől eltérő farmakológiái hatásúak, közelebbről az érrendszerre ható farmakológiai aktivitást mutatnak és így aritmia kezelésére kiválóan alkalmazhatók, ugyanakkor toxieitásuk csekély és huzamosabb időn át folyamatosan felhasználhatók. R, jelentésében a piridilcsoport előnyösen 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, mindenekelőtt 2- vagy 3-piridilcsoport. Az „A" szimbólummal jelölt összekötő molekularész előnyösen egyszeres kémiai kötést jelent. R2 jelentésében a halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. A „2—5 szénatomos alkenil-oxicsoport" előnyösen allil-oxi-csoport. Az 1 —14 szénatomos alkoxicsoportokra konkrét példaként megemlíthetjük a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- 4-metil-l-pentoxi-, oktil-oxi-, tetradecil-oxi-csoportot. Általában az R2 helyettesítő előnyösen 1—4 szénatomos alkil-, allil-oxi-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy 2,2,2-trifluor-etoxicsoport, amelyek közül különösen az 1—4 szénatomos alkoxiesoportok előnyösek. Az (I)- általános képletű vegyületek savaddíciós sókat képezhetnek. Az ilyen sókra megemlíthetünk szervetlen savakkal, így például hidrogén-kloriddal, kénsavval vagy foszforsavval, illetve szerves savakkal, így példá-2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
