199418. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített anilid-származékok előállítására
HU 199418 B ul oxálsavval, borkősavval, maleinsavval, citromsavval, fumársawal, ecetsavval, propionsavval, metánszulfonsavval vagy toluolszulfonsavval képzett sókat. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű anilin-származékot — a képletben R,, A és R2 jelentése a korábban megadott — valamely (III) általános képletű amino-alil-karbonsavval — a képletben R3, R« és B jelentése a korábban megadott — vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatunk. A reagáltatást hagyományos módon úgy hajthatjuk végre, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet és (III) általános képletű vegyületet egy közömbös szerves oldószerben, így például metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban érintkeztetünk. A reakcióhőmérsékletet és a reakcióidőt a körülményeknek megfelelően választhatjuk meg. A (II) és (III) általános képletű vegyületek mennyiségeit is megfelelően választjuk meg, például úgy, hogy 1 mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1—3 mól (III) általános képletű vegyületet használunk. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek ismert vegyületek vagy ismert módon állíthatókelő. így például ha a (II) általános képletben A jelentése egyszeres kémiai kötés és R, jelentése piridilcsoport, akkor ez a vegyület előállítható egy nitro-fenil-piridinnek a J. Chem. Soc.1943, 406—413 szakirodalmi helyen ismertetett módon végzett redukálása útján. Az R, helyén imidazolil- vagy imidazopiridilcsoportot hordozó (II) általános képletű vegyületek előállíthatok például úgy, hogy nitro-benzaldehidet glioxállal és ammóniával vagy ammónium-karbonáttal reagáltatunk, vagy pedig először diamino-piridinnel reagáltatunk, majd a kapott termék nitrocsoportját redukáljuk. Az A helyén karbonilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek úgy állíthatók például elő, hogy nikotinsav-halogenidet vagy 2,3-piridin-dikarbonsavat egy helyettesített benzollal reagáltatunk, majd az így kapott nikotinoil-benzol-származékot nitrálásnak és ezután redukálásnak vetjük alá szokásos módon. Az A helyén hidroxi-metiléncsoportot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot hordozó (II) általános képletű vegyületek előállíthatok a Tetrahedron Letters, 22 (41), 4093—4096 szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel előállított vegyületek, így például bróm-benzil-piridin nitrálása és a kapott reakciótermék redukálása útján. Az „A” helyén kénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállíthatok például merkapto-piridin és egy halogén-benzol reagáltatása útján képzett fenil-tio-piridin nitrálása és az így kapott termék redukálása útján. Ami a (III) általános képletű kiindulási vegyületeket illeti, ezek ismert vegyületek 4 3 vagy ismert módon egyszerűen előállíthatok. A (III) általános képletű vegyületek reakcióképes származékaiként a peptidkémiából jól ismert reakcióképes származékokat, így például halogenideket (például kloridokat) és reakcióképes észtereket használhatunk. Ha a (III) általános képletű R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelent, akkor előnyösen az adott kiindulási vegyületet egy, aminocsoport megvédésére alkalmas védőcsoporttal (így például butoxi-karbonil- vagy trifluor-acetilcsoporttal) megvédjük, mielőtt a (II) általános képletű vegyülettel reagáltatnánk. Az „A" helyén hidroxi-metiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy egy, „A" helyén karbonilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet redukálunk. Egy így előállított (I) általános képletű vegyület ezután savaddíciós sóvá alakítható egy szervetlen vagy szerves savval végzett kezelés útján. Ezt a reagáltatást végrehajthatjuk úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet egy szervetlen vagy szerves savval érintkeztetjük oldószer jelenlétében vagy távollétében. A reakcióhőmérsékletet és a reakcióidőt megfelelően választjuk meg. így például szobahőmérséklet és 50°C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk, 1—24 órás reakcióidőkkel. A szervetlen vagy szerves savakra példákat már a korábbiakban említettünk. Miként említettük, az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik csökkentett mértékben fejtenek ki mellékhatásokat a központi idegrendszerre a hagyományos analóg vegyületekhez képest, továbbá érrendszerre ható farmakológiái aktivitásuk van, mely aktivitást az ismert vegyületek nem fejtik ki. Ezért a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók aritmia kezelésére megnövelt időszakon át. Továbbá a találmány szerinti vegyületeknek a toxicitása igen alacsony. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kiváló antiaritmiás hatását a következő állat kísérletekkel igazolhatjuk. 1. Kísérleti példa — Kloroformmal kiváltott aritmiára kifejtett hatás. Kísérleti állatként 20—35 g testtömegű, csoportonként 10—10 ICR-törzsbeli egeret használunk, és a kísérleti vegyületeket orálisan 30 mg/kg dózisban adjuk be. Az egereket ezután 1 literes üvegpoharakban helyezzük el, majd 20 percen át megfigyeljük állapotukat, illetve a jelentkező szimptómákat. Ezután az egereket kloroformgőzzel telített edényben helyezzük el, majd mérjük azt az időt, amely eltelik addig, míg az állatok a lélegzést abbahagyják. A lélegzés megszűnése után az egereket kivesszük az edényből és kardiogramjukat (második kiváltás) rögzítjük a Nippon Kodensha japán cég által VC-10 márkanéven forgalmazott memóriaszilloszkóppal és a Watanabe Measuring Instrument 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
