199418. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített anilid-származékok előállítására
HU 199418 B radékot feloldjuk 6 n sósavoldatban, majd a kapott oldatot metilén-kloriddal mossuk. A vizes fázist ezután tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen preparatív • vékonyréteg-kromatografálásnak vetjük alá, futtatószerként hexán és aceton 5 : 3 térfogatarányú elegyét használva. A tisztított terméket végül metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 281 mg (60,5%) mennyiségben 4-(2-amino-4- -metoxi-fenil)-tiopiridint kapunk 93—94°C olvadáspontú, halványsárga tűkristályok alakjában. (3) Az előző lépésben kapott terméket az 1. példában ismertetett módon továbbreagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk barna olaj formájában. NMR (CDCI3): ő 1,05 (3H, d, J=7 Hz, CH3), 1,33 (2H, széles s, NH2), 2,1 — 2,52 (2H, m, COCHj), 3,02— 3,31 (1H, m, CH), 3,90 (3H, s, OCH3), 6,74 (1H, d,d, J=2, 9 Hz, aromás H), 6,80—6,98 (2H, m, aromás H), 7,50 (1H, d, J=9 Hz, aromás H), 8,29— 8,45 (3H, m, aromás H). IR vftSjcm-1: 3361, 3006, 2950, 1671. Tömegspektrum m/e: 317 (M'*‘). 60.—63. Példák A következőkben ismertetett vegyületeket az 59. példában leírt módszerrel állíthatjuk elő. 60. Példa 3-Amino-5’- (oktil-oxi) -2’- (3-piridil) -butiranilid-dihidroklorid — (XXXVI) képletű vegyület Halványsárga tűkristályok. Olvadáspont: 179—181°C (bomlik) (etanol és hexán). 61. Példa 3-Amino-5’- (4-metil-l -pentil-oxi) -2’- (3-piridil)-butiranilid-dihidroklorid Halványsárga tűkristályok. Olvadáspont: 208—210°C (bomlik) (etanol és hexán). 62. Példa 3- Amino-5’-(tetradecil-oxi)-2’- (3-piridil) - -butiranilid-dihidroklorid Színtelen tűkristályok. Olvadáspont: 160—!62°C (bomlik) (metanol és dietil-éter). 63. Példa 4- Amino-5’- (etoxi) -2’- (3-piridil) -butiranilid-dihidroklorid Halványsárga tűkristályok. Olvadáspont: 170—172°C (bomlik) (etanol és n-hexán). 29 A következőkben a találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítására adunk néhány példát. A. példa: Tabletta Komponens A B (I) általános képletű vegyület vagy sója 50 mg 100 mg laktóz 61,5 mg 90,’5 mg kristályos cellulóz 22 mg 37 mg hidroxi-propil-cellulóz (alacsony szubsztitúciós fokú) 115 mg 20 mg magnézium-sztearát 1,5 mg 2,5 mg Összesen (tablettán- ö B ként) 150 mg 250 mg A fentiekben említett komponenseket is- * (I) 30 mert módon tablettázhatjuk. B. példa: Kapszulák Komponens A B (I) általános képletű vegyület vagy sója 50 mg 100 mg kukoricakeményítő 40 mg 30 mg kristályos cellulóz 60 mg 30 mg talkum 30 mg 20 mg összesen (kapszulánként) 180 mg 180 mg A fenti komponenseket zselatin kapszulákba töltjük, kapszulákat előállítva. C. példa: Injektálható készítmény Komponens A B (I) általános képletű vegyület vagy sója 12,5 mg 12,5 mg nátrium-klorid 14,0 mg 14,0 mg mannit 100,0 mg 100,0 mg dinátrium-foszfát-dodekahidrát 10,72 mg 10,72 mg mononátrium-foszfát-dihidrát 4,68 mg 4,68 mg A fenti komponenseket feloldjuk injektálható desztillált vízben, majd a kapott oldatot sterilizáljuk és szűrjük membrán szűrőn át. Végül, az oldatot sterilizált fiolákba töltjük 2—2 ml-nyi mennyiségekben. Ezután liofilizálást végzünk szokásos körülmények között, majd a fiolákban a levegőt nitrogéngázzal helyettesítjük és végül a fiolákat gumidugóval lezárjuk. így olyan injektálható készítményt kapunk, amely felhasználás előtt őmleszthető. Liofilizálási körülmények Előliofilizá lás: —40°C több mint 3 óra első szárítás: —40C és +10°C között több mint 15 óra második szárítás: +10°C és +60°C között több mint 5 óra harmadik szárítás: -f-50°C több mint 2 óra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
