199418. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített anilid-származékok előállítására
HU 199418 B (1) 3,0 g l-(etoxi-karbonil)-l,4-dihidro-piridin-4-foszfónsav-diizopropil-észter 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát —78°C-ra lehűtjük szárazjég és aceton elegyével, majd nitrogéngáz áram alatt 6,8 ml hexános n-butil-lítium-oldatot adunk hozzá lassan, cseppenként. Ezt követően 2,50 g 4-bróm-benzil-bromid 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk, ugyancsak cseppenként. Ezután a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük, majd ezen a hőmérsékleten 20 órán át keverést végzünk. Ezt követően az n-butil-lítium-fölöslegét ammónium-klorid adagolása útján elbontjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, telített vizes nátrium-tioszulfát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül pedig az oldószert elpáro-, logtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjü alá, eluálószerként aceton és benzol 1 : 9 térfogatarányú elegyét használva. így 2,76 g (56,6%) mennyiségben 4- (4-bróm-benzil) -1 - (etoxi-karbonil) -1,4- -dihidro-piridin-4-foszfonsav-diizopropil-észtert kapunk barna olajként. (2) Az előző lépésben kapott vegyületből 2,77 g-hoz hozzáadunk 2 ml klór-trimetil-szilánt, majd 4,2 g nátrium-jodid 50 ml acetonitrillel készült oldatát. Ezután nitrogéngáz áram alatt a kapott reakcióelegyet 80—90°C hőmérsékletű fürdőben keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, ezután pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószer elpárologtatósa után 922 mg (65,6%) mennyiségben 4-(4-bróm-benzil)-piridint kapunk. (3) Nitrogéngáz áramában 2,0 ml 2,2,2- -trifluor-etanolt adunk 52,8 mg nátrium-hidridhez, majd az így kapott keverékhez hozzáadjuk 140 mg réz(II)-jodid és 922 mg 4-(4- -bróm-benzil)-piridin 4 ml N,N’-dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 120°C hőmérsékletű fürdőben 3 órán át keverjük, majd a reakció befejeződése után vizet adunk hozzá, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd bepároljuk. A kapott 0,78 g maradékot golyós hűtőcsövet használva csökkentett nyomáson desztillálásnak vetjük alá. Amikor 574 mg (57%) mennyiségben 150°C forráspontú (0,2 mmHg nyomáson) frakciót különíthetünk el, akkor ez nem más, mint 4- [4-(2,2,2-trifluor-etoxi) -benzil] -piridin, amelynek színtelen kristályai 51—53°C-on olvadnak meg. (4) Az előző lépésben kapott terméket ezután a 47. példa (3) lépésében ismertetett módon nitráljuk, majd az 1. példában ismertetett módon redukáljuk és amidáljuk. így. a cím szerinti vegyületet kapjuk 231—234°C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában. 27 16 NMR (CD3OD): ő 1,41 (3H, d, J=7Hz,CH3), 2.81 (2H, d, J=6 Hz, COCH2), 3,56—3,84 (1H, m, CH), 4,18 (2H, s, CH2), 4,63 (2H, q, J= =8 Hz, OCH2CF3) 7,16 (2H, s, aromás H), 7,63—7,80 (2H, m, aromás H), 7,82 (1H, s, aromás H)8,48—8,80 (2H, m, aromás H) IRv£& cm"': 3407, 3283, 1657, 1597, 1544, 1437. 58. Példa Az 57. példában ismertetett módon eljárva 3-amino-5’-(2-piridil-metil)-2’-(2,2,2-trifluor-etoxi)-butiranilid-dihidroklorid állítható elő 128—130°C olvadáspontú, halványbarna kristályok alakjában. NMR (CDjOD) : ő 1,39 (3H, d, J=7 Hz, CH3), 2.82 (2H, d, J=6 Hz, COCH2), 3,54—3,88 (IH, m, CH), 4,46 (2H, s, CH2-fenil), 4,64 (2H, q, J=8 Hz, OCH2CF3), 7,22 (2H, m, aromás H), 7,76—8,11 (3H, m, aromás H), 8,26—8,72 (1H, m, aromás H), 8,74—8,96 (1H, m, aromás H) IRv£& cm"1: 3406, 1651, 1614. 59. Példa 3-Amino-5’-metoxi-2’- (4-piridil-tio) -butir-anilid — (XXXV) képletű vegyület (1) 1,11 g 4-merkapto-piridin 5 ml etanollal készült oldatához kis adagokban 52,8 mg nátrium-hidridet adunk, majd az így kapott elegyet 5 percen át keverjük és ezután hozzáadjuk 1,87 g 4-kIór-3-nitro-anizol 5 ml dioxánnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 100°C-on visszafoiyató hűtő alkalmazásával 15 órán át forraljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékhoz 2 n sósavoldatot adunk. Az így kapott elegyet dietil-éterrel mossuk, majd vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján meglúgosítjuk és végül metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak Vetjük alá, eluálószerként hexán és aceton 5 : 3 térfogatarányú elegyét használva. Az eluátum bepárlásakor kapott maradékot aceton és hexán elegyéből átkristályosítva 562 mg (21,4%) mennyiségben 4-(4-metoxi-2-nitro-fenil)-tiopiridint kapunk 57—59°C olvadáspontú, narancs színű tűkristályok alakjában. (2) Az előző lépésben kapott vegyületből 536 mg-ot feloldunk 7 ml toluol és 7 ml. metar nol elegyében, majd a kapott oldathoz visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 336 mg nátrium-hidroszulfidott adunk cseppenként 10 perc leforgása alatt. Az így kapott reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő kalmazásával 4 órán át forraljuk, majd a kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletből az oldószert elpárologtatjuk. A ma-28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
