199416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diklór-anilin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199416 B A három olajat egyesítjük, çjyorsafi krqmatografálva tisztítjuk, hexán es~ éter 1:1 arányú elegyével eluáljuk, majd metanollal eluálva sárga olajat kapunk, melyet 50 ml diklór-metánban feloldunk és leszűrünk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és így a cím szerinti vegyületet 0,55 g zöld olaj formájában kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer 40:10:1 ) : R/=0,6. 26. Intermedier N- [2- (4-Amino-3,5-diklór-fenil) -2-hidroxi-etil] -6- [2-(2-piridinil)-etoxi] -hexán•amid 0,41 g l.r-karbonil-diimidazolt részletekben hozzáadunk 0,5 g 6-[2-(2-piridinil)-etoxi]-hexánsav 30 ml acetonitrillel készített elegyéhez szobahőmérsékleten, nitrogénáramban. Az elegyet 3 óra hosszat keverjük, majd 0,46 g 2. intermedier 10 ml acetonitrillel készített szuszpenzióját csepegtetjük hozzá szobahőmérsékleten. Az elegyet 2,5 óra hoszszat szobahőmérsékleten nitrogénáramban keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot gyorsan kromatografálva tisztítjuk. Toluol-etanol-trietil-amin-0,88 ammónia (95:5:1:0—40:10:0:1) elegyével eluáljuk. 0,23 g színtelen olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer 40:10:1): R/= =0,39. 27. Intermedier o- [ [Acetil- [6- [2-(2-piridinil) -etoxi] -hexil]-amino] -metil] -4-amino-3,5-dikIór-fenil-metií-acetát (észter) 132 mg ecetsavanhidrid 2 ml piridinnel készített elegyét hozzácsepegtetjük 250 mg 4-amino-3,5-diklór-a- [ [ [6- [2- (2-piridinil) -etoxi] -hexil] -amino] -metil] -fenil-metanol 2 ml piridinnel készített oldatátufó. Az oldatot nitrogénáramban szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük és még 66 mg ecetsavanhidridet adunk hozzá piridinben. További 12 óra keverés után az oldatot vákuumban bepároljuk és olajat kapunk, melyet 5 ml vízzel és 5 ml étérrel kirázunk. A vizes fázist 5 ml éterrel ismét extraháljuk és az egyesített szerves rétegeket szárítjuk, bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet 190 mg tiszta olaj formájában kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer 80:20:1): Rp=0,5. 28. Intermedier 6- [2- (2-piridmil) -etoxi] -hexán-amin 2. g N- [6- [2-(2-piridinil)-etoxi] -hexil] -fenil-etil-amin 10 ml etanollal készített oldatát hozzáadjuk 800 mg 50%-os pép formájában előállított előhidrogénezett 10%-os palládium csontszén 120 ml etanollal készített szuszpenziójához és szobahőmérsékleten és nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort hyflon leszűrve eltávolítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradék olajat gyorsan kromatografálva tisztítjuk és A rendszerrel eluáljuk (39:10:1—32:17:1) eluáljuk. 0,99 g 15 színtelen folyadékot kapunk cím szerinti termékként. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer 39:10:1), R/=0,16. 29. Intermedier 1 -(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-2- [ [6- [2- (2- -piridinil) -etoxi] -hexil] -amino] -etanon 0,51 g 1. intermedier, 0,40 g 6-[2-(2-piridinTTj -etoxi]-hexán-amin, 0,36 ml DEA és 10ml THF elegyét 5 óra hosszat hagyjuk állni. Az elegyet leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradék gumiszerű terméket gyorsan kromatografálva tisztítjuk és toluol és etanol 9:1 arányú elegyével eluáljuk. 0,45 g cím szerinti terméket kapunk sárga gumiszerű anyag formájában. Vékonyréteg-kromatográfia (toluol-etanol 9:1): R/=0,45. 30. Intermedier 5-(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-3-[6- [2- (2- -piridinil) -etoxi] -hexil] -2-oxazolidin-on 100 mg 2. példa szerinti termék és 38 mg l,l’-karbonil-diimidazol 20 ml vízmentes THF-fel készített oldatát nitrogénáramban 5 óra hosszat melegítjük. Az oldószert iepároljuk és a maradékot gyorsan kromatografálva tisztítjuk, etil-acetáttal eluáljuk. A cím szerinti vegyületet 95 mg halványsárga olaj formájában kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfia (etil-acetát): Rp=0,42. 31. Intermedier 2- [2-[(6-Bróm-hexil)-oxi] -etil] -piridin-N-oxid 1,13 g m-klór-perbenzoesavat egy részletben hozzáadunk 1 g 2-[2-[(6-bróm-hexil)-oxi] -etil] -piridin 50 ml diklór-metánnal készített oldatához. Az oldatot szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük, a reakciót 10 tömeg/térfogat%-os 50 ml nátrium-szulfit-oldattal befagyasztjuk és a szerves fázist 50 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és a cím szerinti vegyületet halványsárga-olaj formájában kapjuk. A kapott 980 mg olajat további tisztítás nélkül használjuk. 100 mg részletet gyorsan kromatogra fáivá tisztítunk és A rendszerrel (80:20:1) eluálunk, 20 mg halványsárga olajat kapunk. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer 80:20:1): R/=0,48. 32. Intermedier 4-Amino-3,5-diklór-a- [ [ [6- 2-(2-piridinil)-etoxi] -hexil] -amino] -metil -fenil-metil-1 - •oxid (E)-butén-dioát só (4:3) 0,74 g 2. intermedier, 0,674 g 2- [2- [ (6- ibróm-hexil)-oxi] -etil] -piridin-N-oxid és 346 mg DEA 15 ml DMF-fel készített oldatát 80°C-on melegítjük 2 óra hosszat. Az oldószert magas vákuumban eltávolítjuk és a maradékot gyorsan kromatografálva tisztítjuk. 90:10:1 arányú A rendszerrel eluálunk és a cím szerinti vegyületet szabad bázis formájában 488 mg halványsárga olajként kapjuk. 388 mg szabad bázis mintát feloldunk 16 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
