199416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diklór-anilin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199416 B 300 mg nátrium-bór-hidriddel kezeljük nitrogénáramban. 30 perc múlva az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, további 30 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk és halványsárga habot kapunk. A habot 25 mi vízzel és 25 ml etil-acetáttal kirázzuk, és a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk és sárga olajat kapunk, melyet gyors kromatográfiás eljárással tisztítunk és 50:50:1 arányú B rendszerrel eluálunk. A cím szerinti vegyületet 1,15 g halványsárga olaj formájában kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfia (B rendszer 50:50:1); R/=0,26. All —13. intermediereket az 1. intermedierből és a megfelelő aminból hasonló módon, nátrium-bór-hidriddel redukálva állítjuk elő. 11. Intermedier (Z) -4-Amino-3,5-diklór-a- [ [ (fenil-metil) -- [6- [ (3-(2-piridinil)-2-propenil] -oxi] - -hexil] -amino] -metil] -fenil-metanol 0,6 g 1. intermedierből és 0,68 g N-[6-- [ [3- (2-piridinil) -prop-2-inil] -oxi] -hexil] -fenil-metil-aminból állítjuk elő, mindkét lépésbén 16 óra reakcióidővel, 20 ml metanolt és 5 ml THF-t használva oldószerként a redukcióhoz. Gyors kromatográfiás eljárást alkalmazunk és az eluálást ciklohexán és dietil-éter 1:1 arányú elegyével végfezzük. 0,7 g halványsárga olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Vékonyréteg-kromatográfia (dietif-éter): Rp=0,5. 12. Intermedier 4-Amino-3,5-diklór-a- [ [ [6- [4- (3-hidroxi-2-piridinil)-butoxi] -hexil] -(fenil-metil)-amino] -metil] -fenil-metanol 0,6 g 1. intermedierből és 0,7 g N-[6-[4-- (3-hidroxi-2-piridinil)-butoxi] -hexil] -fenil-metil-aminból állítjuk elő a két lépés 18, illetve reakcióideje 2,5 óra. Gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, C rendszerrel (95:5: :1) eluáljuk és a cím szerinti vegyületet 0,6 g barna olaj formájában kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer 80:20:1): fy=0,25. 13. Intermedier 4-Amino-3,5-diklór-a- [ [ (fenil-metil)- [6-- [2- (3-piridinil) -etoxi] -hexil] -amino] -metil] -fenil-metanol 2,98 g 1. intermedierből és 3 g N-[6-[2-- (3-piridinil) -etoxi] -hexil] -fenil-metil-aminból egész éjjel, illetve 3 óra reakcióidő alatt állítjuk elő a két lépésben, gyorsan kromatografálva, C rendszerrel (95:5:1 arányú eleggyel) eluálva, a cím szerinti vegyületet 3 g mennyiségben, halványbarna olaj formájában kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfia (C rendszer 95:5:1): R/=0,2. A következő 14—16. intermediereket a megfelelő kiindulási anyagokból lényegében úgy állítjuk elő, mint ahogy a 4. intermediernél, majd a 8. és a 10. intermediernél leírtuk. 11 14. Intermedier 4-Amino-3,5-diklór-a- [ [ (fenil-metil) - [6-- [3- (3-piridinil )-propoxi] -hexil] -amino] - -metil] -fenil-metanol, vékonyréteg-kromatográfia (B rendszer 50:50:1); R/=0,28. 15. Intermedier 4-Amino-3,5-diklór-a-[ ( [6-[2-(6-metil-2- -piridinil)-etoxi] -hexil] - (fenil-metil)-ami-no] -metil] -fenil-metanol vékonyréteg-kromatográfia (C rendszer 92:8:1); R/=0,17 16. Intermedier 4-Amino-3,5-diklór-a- [ [(fenil-metil)- [6-- [3-(4-pirldinil)-propoxi] -hexil] -amino] - -metil] -fenil-metanol, vékonyréteg-kromatográfia (B rendszer 80:20:1); Rp=0,04 17. Intermedier (E,Z) -4- [3- (Fenil-metoxi) -2-piridinil] -3- -bután-l-ol 3,9 g 3-(fenil-metoxi)-piridin-2-karboxaldehid, 8,38 g (3-hidroxi-propil)-trifenil-foszfónium-bromid és 3,3 g kálium-karbonát 30 ml dioxánnal készített elegyét, amely 0,27 ml vizet tartalmaz, visszafolyató hütő alatt melegítjük 18 óra hosszat. A lehűtött elegyet éterrel hígítjuk, leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk és éter és hexán 3:2 arányú elegyével, majd éterrel eluáljuk. A cím szerinti vegyületet 3,5 g sárga olaj formájában kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfia éter, Rf=0,23. 18. Intermedier 2- [4- [ (6-Bróm-hexil) -oxi] -butil] -3-hidroxi-piridin 1,5 g (Z)-2-[4-[ (6-bróm-hexil)-oxi]-1-butenilj-3-(fenil-metoxi)-piridint előre redukált 10%"Os palládium-oxid/csontszén katalizátoron (300 mg 50%-os vizes pép) hidrogénezünk 15 ml etanolban. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrést hyflon keresztül végezzük, és az oldószert lepárolva a cím szerinti vegyületet 1,18 g sárga olaj formájában kapjuk. Analízis a C|5Hl4BrN02 képlet alapján: talált: C=54,51 H=7,41 N=4,3 Br=23,83 számított: C=54,55 H=7,32 N=4,24 Br=24,19%. 19. Intermedier 6- [3- (2-piridinil) -propoxi] -hex-4-in- l-ol 35 ml n-butil-lítium 1,57 mólos hexános oldatát hozzáadjuk 9 g 2- [3- [(2-propinil)-oxi] -propil] -piridin 60 ml vízmentes THF-fel készített kevert oldatához —78°C-on, nitrogénáramban. 6,8 ml bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá és az elegyet —78°C-on 30 percig keverjük. 10 ml oxetánt adunk hozzá és 2 óra múlva —78°C-on 10 ml további oxetánnal kezeljük. A sötét elegyet hagyjuk 0°C-ra melegedni, hozzáadunk 100 ml telített ammónium-kloridot és az elegyet kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
