199416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diklór-anilin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199416 B 10 lőtt végzett szárítást takar, kivéve, ha másképp nem jelöljük. A vékonyréteg-kromatográfiát szilícium-dioxidon és a gyors oszlopkromatografálást szilikagélen (Merck 9385) végeztük és a következő oldószer-rendszerek egyikét használtuk: A-toluol:etanol: :0,88 ammónia; B-hexán:etil-acetát:trietil-amin; C=toluol:etanol:trietil-amin. A következő rövidítéseket használtuk: THF — tetrahidrofurán; DMF — dimetil-formamid; BTPC — hisz (trifenil-foszfin)-palládium (II) klorid; DEA — N,N-diizopropil-etil-amin; DMSO — dimetil-szulfoxid; TAB — tetra-(n-butil)-ammónium-biszulfát. 1. Intermedier az l-(4-amino-3,5-diklór-fenil) -2-bróm-etanon 2. Intermedier a 4-amino-a-(amino-metil)-3,5-diklór-fenil-metanol 3. Intermedier N- [6- [ [3-(2-Piridinil)-2-propinil] -oxi] - -hexil] -fenil-metil-amin 2 g 2-bróm-piridin, 3,2 g N-[6-[(2-propinil)-oxi]-hexil]-fenil-metil-amin és 0,07 g BTPC és 0,007 g réz-jodid és 20 ml dietil-amin elegyét nitrogén atmoszférában 18 óra hosszat keverjük, majd 50 ml 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal kezeljük és kétszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szárított extraktumot bepároljuk és a maradékot gyorsan kromatografálva tisztítjuk és dietil-éterrel eluáljuk. 3 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában vékonyréteg-kromatográfia (dietil-éter) R/ 0,05. 4. Intermedier 2- [2- [ (6-Bróm-hexil) -oxi] -etil] -piridin 5 g 2-piridin-etanoí, 20 ml 1,6-dibróm-hexán és 20 ml 50 tömeg/térfogat%-os nátrium-hidroxid és 500 mg TAB elegyét szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük. Hozzáadunk 100 ml vizet és az elegyet kétszer 100 ml éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel és telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és olajjá pároljuk be, melyet gyors kromatográfiás eljárással tisztítunk és hexánnal, majd hexán és éter 1:1 arányú elegyével eluálunk. 6,6 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. Vékonyréteg-kromatográfia hexán és éter elegy 1:1 arányú elegyével, Rp=0,19. Az 5—7. intermediereket a megfelelő alkoholból és bróm-vegyületből hasonlóan állítottuk elő. 5 5. Intermedier (Z)-2-[4-[(6-Bróm-hexil)-oxi] -1-butenil] - -3- (fenil-metoxi) -piridin 2,74 g (E/Z)-4-[3-(fenil-metoxi)-2-piridinil] -3-butén-1-ólból és 10,03 g 1,6-dibróm-hexánból 18 óra alatt és etil-acetáttal extrahálva állítottuk elő. Gyors kromatográfián tisztítottuk, ciklohexán és etil-acetát 100:0— 95:5 arányú elegyével eluáltuk és 1,74 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában. Vékonyréteg-kromatográfia (etil-acetát—ciklohexán 5:95),R/=0,17. 9 6 6. Intermedier 2- [3- [ (2-Propinil) -oxi] -propilj -piridin 13,7g 2-piridin-propanolból és 12 m] 80%-os toluolban oldott propargil-bromidból állítjuk elő 2 óra hosszat. Gyorsan kromatografálva, hexán és éter 1:1 arányú elegyével eluálva a cím szerinti vegyületet kapjuk narancsszínű olaj formájában 9 g mennyiségben. Vékonyréteg-kromatográfia (B rendszer 80:20:1): R/=0,15. 7. Intermedier 2- [2- [ (4-Bróm-butil) -oxi] -etil] -piridin 5 g 2-piridin-etanolból és 26,29 g 1,4-dibróm-butánból 4 óra alatt állítjuk elő. Gyors kromatográfiás eljárással, éter és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában 6,4 g mennyiségben. Vékonyréteg-kromatográfia (éter és hexán 1:1 arányú elegye) R/=0,37. 8. Intermedier N-[6- [2-(2-Piridinil)-etoxi] -hexil] -fenil-, -metil-amin 6,3 g 2- [2- [ (6-bróm-héxil)-oxi] -etil] -piridint adunk 20 ml benzil-aminhoz 140°C-on nitrogénáramban és az elegyet 1 órán át 140°C-on melegítjük, majd lehűtjük. 100 ml 2 mólos nátrium-hidroxid és 100 ml éter között megosztjuk. A szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és sárga olajjá koncentráljuk. A benzil-amin feleslegét csökkentett nyomáson desztillálással távolijuk el és így a cím szerinti vegyület marad vissza 6,8 g sárga olaj formájában. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer 80: :20:2), R,=0,44. A 9. intermediert hasonlóan állítottuk elő: 9. Intermedier N-[6- [4-(3-Hidroxi-2-pírídíniI)-butoxi] - -hexil] -fenil-metil-amin 1 g 2- [4- [ (6-bróm-hexil) -oxi] -butil] -3-hidroxi-piridinből és 3 ml benzil-aminból állítjuk elő és a reakcióelegyet 4 óra múlva 10 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és 10 ml etil-acetáttal rázzuk ki. A végterméket gyors kromatográfiás eljárással és C rendszerrel eluáljuk (95:5:1), így a cím szerinti vegyületet 0,8 g sárga olaj formájában kapjuk, vékonyréteg-kromatográfia (C rendszer 95:5: :1); Rp=0,25. 10. Intermedier 4-Amino-3,5-diklór-a- [ [ (fenil-metil)- [6- - [2-(2-piridinil) -etoxi] -hexil] -amino] -metil] -fenil-metanol 1 g 1. intermedier, N-[6-[2-(2-piridinil) - -etoxi]-hexil]-fenil-metil-amin (1,01 g) és 460 mg DEA 10 ml tetrahidrofuránban készített oldatát 2 óra hosszat hagyjuk szobahőmérsékleten állni. A kapott csapadékot szűréssel eltávolítjuk, az oldószert lepároljuk és a maradékot 10 ml metanolban feloldva jeges fürdőn hűtjük és részletekben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
