199416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diklór-anilin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199416 B 24 (1H, br, NH), 7,13 (2H, d, H-3 és H-5 benzolszulfonát), 7,2—7,35 (4Ha m, 2CH aromás, H-3 és H-5 pír), 7,5 (2H, d, H-2 és H-6 benzolszulfonát), 7,72 (1H, dt, H-4 pir), 8,2—8,7 (1H, széles, SOjH), 8,5 (1H, d, H-6 pír). 19. példa Difenil-acetát (1:1) 50 mg szabad bázisból és 25 mg difenil•ecetsavból 46 mg krémszínű difenil-acetátot kapunk, amely 105—107°C-on olvad. NMR ó (DMSO) 1,24 (4H, m, 2CH2), 1,45 (4H, m, 2CH2), 2,6—2,9 (4H, m, 2CH2), 2,95 (2H, t, CH2-pir), 3,37 (2H, t, CH20), 3,71 (2H, t, OCH2), 4,67 (1H, dd, CH), 4,9 (1H, s, CH fenilbenzol-ecetsav), 5,45 (2H, s, NH2), 7,15—7,4 (14H, m, 2CH aromás, H-3, H-5 pir, 10H fenil-benzol-acetát), 7,7 (1H, dt, H-4 pir), 8,49 (1H; d, H-6 pir). 23 20. példa Adipát (2:1) 100 mg szabad bázisból és 17,1 mg adipinsavból 54 mg cím szerinti adipát keletkezik, op. 94—96°C. Analízis a (C21H29C'l2N3O2)2-C6Hl0O4 képlet alapján: talált: C=57,25 H=7,05 N=8,35 számított: C=57,7 H=6,85 N=8,4%. 21. példa 4-Amino-3,5-diklór-a- ( [6- [2- (2-piridinil) - -etoxi] -hexilj -amino-metilj -fenil-metanol 1 g 2. intermedier 0,863 g 2-[2-[(6-bróm-hexil)-oxi]-etil]-piridin, 0,66 ml DEA és 25 ml DMF elegyét 100°C-on keverjük 2,5 óra hosszat. Az oldószert lepároljuk és a maradékot FCC-vel tisztítjuk és 95:5:1 arányú C rendszerrel eluáljuk. 0,3 színtelen olajat kapunk. Egy részt ebből etit-acetát és hexán elegyéből kristályosítva fehér, szilárd, cím szerinti terméket kapunk. Op. 96—97°C, vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer, 39:10: :1): R/=0,44. 22. példa 4-Amino-3,5-diklór-a- [ [6-[2-(2-piridinil) - -etoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-metanol 0,4 g 2. intermedier és 0,4 g 6-[2-(2-piridinil)-etoxi]-hexanal 1,64 ml 1:9 térfogat/ /térfogat arányú koncentrált sósav és etanol elegyet tartalmazó 10 ml abszolút etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten 100 mg 5%-os platina-oxid/csontszén katalizátor 5 ml etanollal készített elegyével hidrogénezünk. Az elegyet hyflon leszűrjük és vákuumban bepároljuk, barna olajat kapunk. Gyorsan kromatografálva tisztítjuk és 95:5:1 arányú C rendszerrel eluáljuk. Színtelen olajat kapunk, amelyet hexánnal eldörzsölünk, és a cím szerinti vegyület 0,115 g fehér szilárd anyag, formájában keletkezik. Op. 93,5—95°C, vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer, 39:10: :1) : R/=0,44. 23. példa 4-Amino-3,5-diklór-o- [ (6- ]2- (2-piridinil) - -etoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-metanol 0,166 g N-[2-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2- -hidroxi-etil] -6-[2-(2-piridinil)-etoxi] -hexánamid, 5 ml benzollal készített oldatát hozzácsepegtetjük 0,065 g lítium-alumínium-hidrid 5 ml éterrel készített kevert szuszpenziójához szobahőmérsékleten nitrogérfáramban. Az elegyet szobahőmérsékleten nitrogénáramban 3 napig keverjük, majd óvatosan elegyítjük egymás után 0,5 ml vízzel, 0,5 ml 2 n nátrium-hidroxiddal és 2 ml vízzel. Az elegyet 50 ml éterrel hígítjuk, hyflon leszűrjük, diklór-metánnal mossuk és vákuumban bepároljuk, így olajat kapunk. Gyorsan kromatografálva tisztítjuk, 95:5:1—90:10:1 arányú C rendszerrel eluáljuk. Színtelen olajat kapunk, melyet éter és hexán elegyével eldöxzsölve 67 mg fehér szilárd anyag keletkezik. További két oszlopon újra tisztítjuk, Merck 9385 szilikagélen és 10 ml Merck 9385 trietil-aminnal dezaktivált szilikagélen és 98:2:1—95:5:1 arányú C rendszerrel, illetve 98:2 arányú toluol-etanol eléggyel eluálva színtelen olajat kapunk, melyet vékonyréteg-kromatográfiásan a cím szerinti termékként azonosítunk (A rendszer, 39:10:1, Rp=0,44). 24. példa 4-Amino-3,5-diklór-a- [ [6- [2-(2-piridinil ) - -etoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-metanol 130 mg a- [ [6- [2- (2-piridini!) -etoxi] -hexil]-amino-metil] -4-amino-3,5-diklór-fenil-metil-acetát (észter) és 5 ml nátrium-hidroxid, valamint 5 ml etanol elegyét szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 20 óra hosszat forraljuk, lehűtjük, vákuumban bepároljuk és a vizes fázist 2 X 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk, bepároljuk és sárga olajat kapunk, melyet éter és hexán elegyével eldörzsölve 80 mg fehér, szilárd cím szerinti termék keletkezik. Op. 92—95°C, vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer, 80:20:1): R/=0,44. 25. példa 4-Amino-3,5-diklór-a- [ [6-[2-(2-piridinil)-etoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-metanol 0,56 g 4-amino-3,5-diklór-a-oxo-fenil-acetaldehidet és 0,40 g 6-[2-(2-piridinil)-etoxi]-hexánamint feloldunk 10 ml benzolban és visszafolyató hűtő alatt melegítjük az oldatot 1 óra hosszat, Dean-Stark-féle vízleválasztó alkalmazásával. Az oldatot lehűtjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot 10 ml metanolban feloldjuk. 0,38 g nátrium-bór-hidridet' adunk hozzá részletekben 0—5°C-on 0,5 óra alatt, keverés közben. Az oldatot éjjel állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 4-ml 2 n nátrium-karbonátot tartalmazó vízzel és 60 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk^ vákuumban bepároljuk és a maradékot gyorsan kromatografálva tisztítjuk, 90:10:1 arányú C rendszer -13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
