199415. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiasztmatikus hatású aromás prosztaciklin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
nu i 1 ü O lint és 0,3 ml 2 mg/ml koncentrációjú diklórmetános piridíníum-hidroklorid oldatot. A reakcióelegyet 3 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 30 ml etil-acetátot adunk hozzá, majd sorban mossuk 5 ml vízzel, 5 ml nátrium-hidrogén-szulfáttal, 5 ml vízzel, 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, 5 ml vízzel 5 ml telített só oldattal, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. Rövidoszlop-kromatográfia segítségével /50 g Kieselgél G szilikagél, eluens 2 hexán 1-etil-acetát/233 mg cím szerinti vegyületet izolálunk színtelen olaj formájában. R/ (hexán-etil-acetát 1:1): 0,49 'H NMR: Ô (ppm, CDC13): 3,65 (s, 3H), 4,72 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 7,1—7,5 (m, 5H) 2. referencia példa 2-fenil-3-(4’-(metoxi-karbonil)-rbutil)-7a-hidroxi-6ß-(hidroximetil )2-aza-bicíklo( 3.3.0)okta-A1,5, A3,4-dién ((VIII) képletű vegyfilet) 1,0 g (1,96 mmól), az 1. példa végtermékeként nyert bisz-tetrahidro-piranil-vegyületet 33 ml ecetsav-víz-tetrahidrofurán 20:10:3 arányú elegyében kevertetjük 40 és 50 °C között 1 órán keresztül. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 200 ml dietil-étert adunk hozzá. Az elválasztott szerves fázist sorban mossuk 50 ml vízzel, 3—4-szer 50 ml nátrium-karbonát oldattal (pH=8—9), végül 50 ml vízzel és 50 ml telített só oldattal. A magnézium-szulfát fölött megszárított nyers reakcióelegyet rövid oszlop kromatográfia (200 g Kieselgél G szilikagél, eluens etil-acetát - hexán 5:1) segítségével tisztítjuk. Ily módon 500 mg cím szerinti vegyületet nyerünk sárga olaj formájában. VRK R/ (etil-acetát) =0,38 I Rfi l m 3400, 1740, 1600, 1500. 'H NMR(CDCI3) 6(ppm) =5,83 (1H, s), 4,7 (1H, m), 3,88 (2H, m). 3. referencia példa 2-fenil-3(4’-metoxikarbonil-r-butil)-7a-hidr-oxi-6ß-tk»fenil-metil-2-aza-biciklo(3.3.0)okta--A1'5, A3,4-dién ((XI) képletű vegyület) ((I) általános képlet, ahol Q=jelentése-C02R-csoport, R'=metilcsoport, A=-(CH2)á -csoport, n=3, R2=a térállású -OR3-csoport, R3=hidrogénatom, R4=-CH2X-R6, X=kénatom, R5=R6=fenilcsoport) 0,317 g (1,21 mmól) trifenilfoszfint 1 ml abs.acetonitrilben feloldunk. Az oldatot jeges-vízzel 0°C-ra hűtjük. Állandó keverés mellett ezen a hőmérsékleten 0,056 ml (0,1758 g; 1,1 mmól) Br2 2 ml abs. acetonitriles oldatát csepegtetjük a reakdóelegyhez. Majd az acetonitriles szuszpenzióhoz egyszerre hozzáadjuk a 2. példa végtermékeként nyert anyag 330 mg-jának (1,0 mmól) 2 ml abs. acetonitriles oldatát. Majd 40—50°C-ra melegítve az elegyet 1 ml (1,0 mmól) nátrium-tiofenolát abs. etanolos oldatával 3 órán 4 5 át reagáltatjuk. A terméket rövid oszlopon etil-acetátban kromatografálva 0,224 g sötétsárga olajat kapunk. R f (etil-acetát) =0,5. IRfUmL 3420, 1735, 1600, 1505 (cm"1) 'H NMR (CDC13) 6=5,8 (S, LH) 4. referencia példa 2-fenil-3(4’-metoxikarbonil-r-butil)-7d-benzoiloxi-6ß-(tk>fenil-inetil)-2-aza-biciklo-(3.3.0)okta-A , As,4-dién ((X) képletű vegyfilet) A 3. példa végtermékéként" nyert anyag 200 mg-ját (0,46 mmól) 5 ml abs. benzolban feloldjuk és 0,05 ml piridint csepegtetünk hozzá. Keverés közben 67,4 mg (0,48 mmól) benzoilklorid 1 ml abs. benzollal készült oldatát adagoljuk az elegyhez, majd a keverést 3 órán át 40—50°C-on folytatjuk. Ezután szobahőmérsékletre visszahűtve az elegyet a kivált piridínium-hidroklorid csapadékot kiszűrjük, benzollal mossuk. A benzolos fázist lx xlO ml vízzel mossuk, szárítjuk MgS04-on, bepároljuk. A nyers terméket etil-acetát-hexán 1:1 arányú elegyével oszlopkromatögráfiásan tisztítjuk. Termelés: 0,210 g R/=0,45 (etil-acetát—hexán 1:1) IR/ito,: 1720, 1600, 1450, (cm"0 5. referencia példa 2-fenil-3(4’-metoxikarbonil-r-butil)-7a-benzoiloxi-6ß-formil-2-aza-biciklo(3.3.0)okta-A‘'s, A3,4-dién ( (IV) általános képlet, ahol R‘=metilcsoport, A=-(CH2) „-csoport, ahol n=3, R3=benzoilcsoport) A 4. példában nyert végtermék 200 mgját 3 ml vízmentes diklórmetánban feloldjuk és jeges-vizes fürdőben argon atmoszféra alatt 0°C-ra hűtjük. 5 perc alatt hozzáadunk 49,5 mg (0,37 mmól) N-klór-szukcinimidet, majd 30 percen át kevertetjük. Ezután 3 ml diklórmetán és 1 ml víz hozzáadását követően 300 mg (1,1 mmól) merkuri-kloridot és 240 mg (1,1 mmól) merkuri-oxidot adagolunk hozzá. A jeges-fürdőt eltávolítva intenzíven kevertetjük 3,5 órán keresztül. Majd a higanysókat szűréssel eltávolítjuk, 10 ml diklórmetánnal mossuk, s végül a diklórmetános fázist 1x10 ml vízzel mossuk, MgS04-on szárítjuk, bepároljuk. Etil-acetát-hexán 1:1 arányú elegyében oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Termelés: 110 mg R/=0,3 (etil-acetát-hexán, 1:1) IRí<te: 1735, 1720, 1650 (cm“') 'H NMR (CDC13) 6=5,82 (s, 1H) Találmányunk további részleteit az alábbi példákban mutatjuk be, anélkül, hogy oltalmi igényünket ezekre korlátoznánk. 1. Példa 11,15-a*tetrahidropiranil-l 6,17,18,19,20-pentanor-15-ciklohexil-6,9-dezoxi-6,9-f enil im ino-A6 *'8-prosztaglandin-l,-metilészter /(I) ál-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
