199415. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiasztmatikus hatású aromás prosztaciklin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199415 B talános képlet, ahol A=-(CH2) „-csoport, n=4, R'=metil-gyök, R2=fenilcsoport, R3 *— —tetrahidropiranil-oxi-csoport, R8=tetrahidcopranil-csdport, C=kémiai kötés, R6= »ciklohexil-csoport/ 2,0 g (3,56 mmól) 6-keto-ll,15-tetrahidropiraniloxi-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciklohexil-prosztaglandin-E,-metilésztert (II általános képlet, ahol A=-(CH,) «-csoport, n= =4’, R1=metilcsoport, T?®=tetrahidropra - niloxi-csoport, B=-CH=CH-csoport, R5=tetrahidropiranil-csoport, C==kémiai kötés, R8= »ciklohexilcsoport) feloldunk 20 ml vízmentes etanolban, majd hozzácsepegtetünk 3,2 ml (35,6 mmól) frissen desztillált anilint és hozzáadunk 0,1 g (0,09 mmól) szárított piridínium-hidrokloridot. 15 percet kevertetjük, majd 40 órán át állni hagyjuk. 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 20 ml 1M nátrium-Hidrogén-karboiíát-oldattal, majd 2x30 ml vízzel és végül 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal kirázzuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk, majd kromatográfiával tisztítjuk, az eluens: hexán-etil-acetát, 7:1 elegye. Ily módon 1,16 g cím szerint) vegyületet nyerhetünk, sárgás színű olaj formájában. Rf (hexán-etil-acetát, 5:1) =0,3 'H NMR (CDC13) 6: 5,85 (1H, s), 3,68 (3H, s) 2. Példa 16.17.18.19.20- pentanor-l 5-clklohexil-6,9-dezoxi-6,9-fenÍlhnlno-A6,8-prosztaglandin-li-metilészter /(I) általános képlet, ahol A= =-(CH2)„-csoport, n=4, R'=metilgyök, R3= »hidroxilgyök, R5=hidrogénatom, C=kémiai kötés, R6=ciklohexil csoport/ Az 1. példa szerint nyert vegyületből 1,16 g (1,87 mmól)-t feloldunk 15 ml vízmentes metanolban, majd hozzácsepegtetünk 5 ml 10 tf%os metanolos bór-trifluorid-éterát oldatot (4,11 mmól) kevertetés közben. 2 órán át élni hagyjuk, majd 1,0 ml trietil-amint csepegtetünk hozzá. 10 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 10 ml 1 N nátrium-hidrogén-szulfát oldattal, 20 ml vízzel, 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, 2x20 ml vízzel ismét, végül 20 ml telített nátrium-klorid oldattal rázzuk ki. Magnézium-szulfáton szárítjuk, majd hexán-etil-acetát, 2:1 eluenssel rövid oszlopon kromatografáljuk. így 0,431 g cím szerinti vegyületet kapunk, sárgás olaj formájában. R/: etil-acetát-hexán, 2:1 »0,48 'HNMR (CDCI3) 6=5,75 (1H, s),3,73 (3H,s) 3. Példa 16.17.18.19.20- pentanor-15-cik lohexil-6,9-deoxl-6,9-fenlllmIno-A68-prosztaglandin-l, / ( I ) általános képlet, ahol A=-(CH2) „-csoport, n=4, R'»hidrogénatom, R2=fenilcsopört, R3=hidroxilgyök, R5»hidrogénatom, R6=ciklohexilcsoport/ A 2. példában nyert vegyületből 0,431 got (0,855 mmól) feloldunk 5 ml metanolban és erőteljes keverés mellett hozzáadunk 14,3 ml (14,3 mmól) 1 N nátrium-hidroxid 7 oldatot. 2 óra kevertetés után 50 ml etil-acetáttal hígítjuk az elegyet, majd 2x10 ml vízzel'kirázzuk. A vizes fázisokat egyesítve hozzáadunk keverés közben 1 M nátrium-hidrogén-szulfát oldatot, amíg az oldat pH-ja 4...5 nem lesz (kb. 15 ml fogy). Ezután 3x10 ml etil-acetáttal kirázzuk, majd az egyesített szerves fázisokat 3x5 ml vízzel, 3x5 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfátos szárítás után rövid oszlopos kromatográfiával tisztítjuk. Az eluens 1,25' rész hexán — 1 rész aceton telítve vízzel. Az így kapott terméket átkristályosíthatjuk aceton-hexán elegyből, ily módon világos barna kristályos anyag nyerhető. Termelés: 0,31 g R/(A IX.) =0,35 ’H NMR:(oc«fo„): 6=5,7 (s, 1H); pp.: 160- 161°C. 4. Példa 11 -benzoil-15-oxo-l 6,17,18,19,20-pentanor-15- -cIklohexll-6,9-dezoxi-6,9-fenilimlno-A6,8-prosztaglandin-l,-metilészter /(IV) általános képlet, ahol A»-(CHj)„- csoport, n= 4, R‘= »metilcsoport, R3=benzoil-oxi-csoport, R6= »ciklohexilcsoport/ 1,6 g (3,59 mmól) 2-fenil-3,(4’-metoxikarbonil-r-butil-7-benzoiloxi-6ß-formil-2-azabiciklo-(3.3.0)okta-A1,s-A3,4-diént (IV általános képlet, ahol A=-(CH2)4-csoport, n=4, R‘= »metilészter, R2=feniIcsoport, R3=benzoiloxi csoport) feloldunk 25 ml kalciumhidridről desztillált benzolban, majd intenzív keverés mellett hozzáadunk 1,52 g (3,95 mmól) trifenil-2-oxo-2-cikIohexiI-etilidén-foszforánt (V általános képlet, ahol R7=fenilcsoport, R6= »ciklohexilcsoport), majd szobahőmérsékleten kevertetjük fénytől védve 20 órán át. Feldolgozás nélkül kromatografáljuk (300 g Kieselgél G adszorbens, eluens 3 hexán—1 etil-acetát). így 1,41 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában. Rp=0,38 (1 hexán — 1 etil-acetát futtatószerben) ‘H NMR (CDCI3): 6=5,80 (s, 1H) 5. Példa 1 !-benzoi!-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciklohexil-6,9-dezoxi-6,9-feniiimino-A6’sprosztaglandin-l,-metilészter /(I) általános képlet, ahol A=- (CHj)n- csoport, n=4, R'=metilcsoport, R3=benzoiloxi-csoport, R5=hidrogénatom, R6=ciklohexilcsoport/ A 4. példában nyert vegyületből 1,41 g-ot (2,55 mmól) feloldunk 20 ml desztillált etanolban és 0°C-ra hűtjük. Intenzív keverés mellett hozzáadunk 0,578 g (15,3 mmól) nátrium-bórhidridet, majd 15 perc kevertetés után 1,5 ml ecetsavat adunk hozzá és felengedjük a hőfokot szobahőmérsékletre. Ezután 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd sorban 30 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, 30ml vízzel és végül 30 ml telített konyhasó-oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk. Az így kapott nyers terméket hexán-8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
