199413. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-pirrolidinol-származékok előállítására
HU 199413 B zömbösítése céljából, így megkapjuk a 3-pirrolidinol szabad bázist, amelyet c.) vákuumdesztillációval izolálunk. A találmány értelmében valamely (II) általános képletű vegyűletet valamilyen megfelelő oldószerben — amely oldószer egy savas komponenst (a (II) általános képletű vegyűletet savaddíciós só formájában, vagy valamilyen HX1 savat) tartalmaz, és amely oldószer képes valamennyi vizet feloldani, s előnyösen vizet tartalmaz, a kapott oldat pH-ja körülbelül 3—10, előnyösen körülbelül 5—7 — hidrogéngázzal reagáltatunk körülbelül 1,1 • 105—1,1 • 10® Pa, előnyösen körülbelül 1,8—5,4-105 Pa nyomáson, körülbelül 0— 100°C, előnyösen 20—50°C hőmérsékleten, Raney nikkel katalizátor, előnyösen Raney nikkel és csontszenes palládium katalizátorok, jelenlétében, amíg a hidrogénfelvétel megszűnik, és a (II) általános képletű vegyület reduktive ciklizálódik, s az oldatban megkapjuk az (I) általános képletű vegyületer savaddíciós sója formájában. Ezután az (I) vegyületet izoláljuk, az oldószer elpárologtatósával, valamilyen hígítószer hozzáadásával, a savaddíciós só és a HX1 sav feleslegének semlegesítésével (vagy lúgosításával), végül vákuumdesztillációval megkapjuk az (I) szabad bázist. A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen. Az 1. reakciólépésben megfelelő oldószerek azok, amelyek oldják a kiindulási (II) képletű vegyűletet és az (I) képletű terméket, a katalizátorra nézve nem mérgező sav jelenlétében is. A sav mennyisége olyan, hogy a (II) képletű vegyület szolubilizációját elérjük és fenntarthassuk, és a Raney nikkel katalizátor ne inaktiválódjék a savmennyiség következtében. Megfelelő savak az ásványi savak, mint amilyen a sósav, hidrogén-bromid, kénsav; szerves savak, mint amilyen az ecetsav, vagy trifluorecetsav. A (II) általános képletű vegyület és a sav aránya optimálisan körülbelül 0,9—1,1 ekvivalens sav a (II) képletű vegyület 1 móljára vonatkoztatva. Körülbelül 1,1 ekvivalensnyi savnál több sav esetén a Raney nikkel katalizátor inaktiválódik. Amint már az előzőekben em-5 lítettük, a megfelelő oldószerek képesek valamennyi vizet feloldani, bár bizonyos oldószerek esetében, ilyen a metanol vagy etanol, nincs szükség vízre. Eryiek ellenére kis 5 mennyiségű víz jelenléte és alkalmazhatunk 100%-ban is vizet. A túl sok víz felhasználása megnehezíti, a termék izolálását. Az előnyös rövidszénláncú alkanol-víz arányok: 70:30 tf%-tól 90—10 tf%ig terjednek. A 70: 10 :30—90:10 tf% közti összetételű izopropanol/ /víz elegyek alkalmazása különösen előnyös. A kiindulási (II) vegyület koncentrációja 5— 25 súly%, előnyösen körülbelül 10 súly% lehet. 15 Megfelelő katalizátorként Raney nikkelt alkalmazhatunk: a csontszenes palládium önmagában hatástalan a reduktív ciklizációban. Amikor a kiindulási (II) képletű ve- 20 gyületet a (III) képletű vegyület amino-védőcsoportjának csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, hidrogénezéssel való eltávolításával állítjuk elő, előnyös, ha az eljárás 1. reakciólépését a csontszenes pallá- 25 dium elkülönítése nélkül hajtjuk végre, mivel ez magasabb termelést eredményez. Előnyös katalizátor a Raney nikkel és a csontszenes palládium keveréke. A találmány egy előnyős megvalósítási 30 módja szerint úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletű vegyűletet, ahol Q jelentése R-N-, és R jelentése metil- vagy etil-35 H-csoport, Raney nikkel katalizátor jelenlétében, hidrogénnel, reduktive ciklizálunk, s megkapjuk az (la) vagy (Ib) általános képletű pirrolidinol-származékokat. A találmány legelőnyösebb megvalósítá- 40 si módja szerint úgy járunk el, hogy 4:(N-metil)-3-hidroxi-butironitrilt és 4-(N-etií)-3- -hidroxi-butironitrilt reduktive ciklizálunk hidrogénnel, Raney nikkel katalizátor jelenlétében, ily módon N-metil-pirrolidinolt és N- 45 -etil-pirrolidinolt nyerve. A Q helyén N3 csoportot viselő kiindulási (II) általános képletű vegyületeket ismert módon, a következő reakcióegyenletek alapján állítjuk elő. 50 6 C1 CHa CHÜHCHj C1 + NaCN—► C1CH., CHOCH^CN (G. Braun, J. Amer. Chem. Soc. 52, 3167) 55 ClCH-jCHOHCHjCN + NaN3----*»N3 CH.,CHOHCH.,CN (lie) A Q helyén NH2-csoportot tartalmazó (II) mert módon, az alábbi reakcióegyenlet szeáltalános képletű kiindulási vegyületeket is- rint állítjuk elő; N3CHa,CHOHCHzGN redukcl° » H2NCHzCHOHCH2CN <JIb) A (Ha) általános képletű intermediereket a II. reakcióvázlatban ábrázoltak szerint állítjuk elő: 4
