199413. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-pirrolidinol-származékok előállítására
HU 199413 B A találmány tárgya új eljárás N-szubsztituált 3-pirrolidinol-származékok előállítására, mely eljárás során egy 3-hidroxi-butironitril-származékot Raney-nikkelt tartalmazó katalizátor jelenlétében reduktív ciklizációnak vetünk alá. A 2 838 521 és 2 882 276 számú USA-be-. li szabadalmi leírások és a Synthetic Communications 13 (13) 1117—1123 (1983) az alábbi módszereket ismertetik pirrolidinol-származékok előállítására: 1. ) 1,2,4-bután-triolt átalakítanak 1,4-dibróm-2-butanollá hidrogén-bromiddal, 140°C-on, majd valamilyen szekunder aminnal kondenzálják. Az így keletkezett N-benzil-3-pirrolidinolt debenzilezik hidrogén és csontszenes palládium jelenlétében, így 3-pirrolidinol-származékokhoz jutnak. 2. ) N-szubsztituált-3-pirrolidin-on-származékokat lítium-alumínium-hidridde! redukálnak. 3. ) Cisz l,4-diklór-2-butén-származékokat benzilaminnal melegítve N-benzil-3- pirrolidinol-származékokat kapnak, amelyeket az 1.) pontban leírtak szerint debenzileznek; és 4. ) almasavat benzil-aminnal melegítenek 170°C-on, etanolban, a kapott N-benzil-3-hidroxi-szukcinimidet lítium-alumínium-hidriddel redukálják, így N-benzil-3-pirrolidinolt kapnak. A 32766 számú japán szabadalmi leírás (1985) 2-ciano-etil-glicin-etilészter ciklizációját írja le, amelyet csontszenes palládiumkatalizátor és hidrogéngáz jelenlétében, 50°C- on, 10 kg/cm2 nyomáson, 3 óra alatt hajtanak végre. Ezzel ellentétben a jelen szabadalmi bejelentés más reagálószert és terméket ismertet, a végtermék 3-pirrolidinol. Még további különbség, hogy a csontszenes palládium jelenlétében való hidrogénezés önmagában nem idézi elő a ciklizációt, amelyet a jelen találmányban Raney nikkel katalizátorral hajtanak végre. A találmány szerinti eljárás egyik intermedierje, a 4-amino-3-hidroxi-butironitril ismert vegyület, amelyet Jung, M. E. /J. Amer. Chem. Soc. 102, 6304 /1980/ írt le. Ennek a vegyületnek a karbonátja intermedier az a-amino-ß-hidroxi-vajsav előállításában/. 16504 (66) számon közzétett japán szabadalmi bejelentés (C. A. 66, 18309 u). A 4- -azido-3-hidroxi-butironitril szintén ismert, az eljárásban használt vegyület. A 913 856 számú angol szabadalmi leírás (C. A. 59 1787 ) 4-(N-metil-N-fenil-amino)-3-hidroxi-butironitril előállítását ismerteti 4- (N-metil-N-fenil) -3-hidroxi-butil-kloridból és nátrium-cianidból, etanolban. A vegyületet a festékgyártásban használják. Az előbb említett anilin-származékot nem alkalmazzuk a találmány szerinti eljárásban, mivel nem lehet redukcióval ciklizálni az eljárásban és 2 1 a fenilcsoport sem távolítható el a benzilcsoporthoz hasonló módon. Az N,N-dietil-amino-3-hidrQxi-butironitrilnek nagy molekulasúlyú terápiás szerek előállításában való felhasználását írják le a következő irodalomban: Iowa State Coll. J. Sei. 21, 41—45 (1946), (C. A. 41, 3044b/). A vegyül etet nem alkalmazzuk a találmány szerinti eljárásban, mivel nem ciklizálható az itt leírtak szerint. A találmány szerinti eljárás vegyületeit az alább felsorolt szabadalmi leírások ismertetik, mint gyógyászati készítmények készítésénél alkalmazott vegyületeket: 2838 521, 2 830 997, 2 956 062, 3 301 869, 2 882 276 és 4 592 866 számú USA-beli szabadalmi leírások. A találmány tárgya tehát új eljárás az (I) általános képletű 3-pirrolidinol-származékok, s főként N-metil- és N-etil-3-pirrolidinolok előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—8 szénatomos alkilcsoport. Az eljárás első fázisában a vegyületek savaddíciós só formában vannak jelen oldatban. A találmány szerinti eljárás az ismerteknél előnyösebb, mivel könnyen kivitelezhető, enyhe reakciókörülmények között végbemegy, a kiindulási vegyületek a kereskedelemben kaphatók, továbbá ennek alkalmazásával a pirrolidinol-vegyületek jó kitermeléssel állíthatók elő. A szóbanforgó eljárás során hidrogénnel, katalizátor jelenlétében végrehajtott reduktív ciklizációnál kiindulási anyagként a (II) általános képletű vegyületeket — ahol Q jelentése R-N- vagy N3 csoport —, vala-H mint savaddíciós sóikat használjuk. A Q jelentésében -N3 (vagyis azido), vagy NH2- -csoportot tartalmazó vegyületeken kívül más vegyületek nem ismeretesek az irodalomban. A (II) általános képletű vegyületek közül az új vegyületeket a (11a) általános képlettel foglalhatjuk össze, ahol R jelentése 1—8 szénatomos alkilcsoport. A (lia) általános képletű vegyületek új prekurzorai a (III) általános képletű védett vegyületek, azok optikai izomerjei és savaddíciós sói, ahol Z jelentése megfelelő amin védőcsoport, előnyösen benzil-, difenil-metil-, o-metil-benzil-, benzil-oxi-karbonil-, difenil-metoxi-karbonil-, ß,ß,ß-trikl0r-etoxi-karbonilterc-butil-oxi-karbonií- vagy izobutil-oxi-karbonil-csoport, azzal a feltétellel, hogy R jelentése csak akkor lehet hidrogénatom, ha Z jelentése benzilcsoport. Az „amin védőcsoport" kifejezés olyan gyököt jelent, amely ideiglenesen megelőzi, hogy egy amin funkció nem kívánt reakció-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
