199412. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluorozott arachidonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199412 B =22 Hz, 2), 5,23 (dt, Jhf=Í9 Hz, Jhh = =7,5 Hz, 1), 7,26—2,78 (m, 10). 2F. (E) l-(t-butil-difen|l-szÍliloxi)-7-( 1,3- -ditia-2-dklohexil)-6-fluor-6-heptén előállttá-SA 0,365 g (3.04 mmól) ditiaián 50 ml tetrahidrofűránban készült és —30°C-ra hűtött oldatához cseppenként n-butillítium 1,5 M-os hexános oldatát (2 ml, 3 mmól) adjuk, majd az elegyet —30°C-on 30 percig keverjük. Ezután az elegyet —40°C-ra hűtjük és az 1E. pont szerint előállított, 1,24 g bromidot (2,76 mmól) 10 ml hexafuránban hozzáadjuk cseppenként. A reakcióé legyet 30 percig keverjük —40°C- on, majd 0°C-on tovább folytatjuk a keverést, végül a reakciót telített vizes ammónium-kloriddal lefojtjuk és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot éterrel hígítjuk és vízzel mossuk. A szérves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia (eluens: hexán/etil-acetát 95:5 arányú elegye) után a kívánt ditialánt olaj formájában kapjuk meg. Termelés: 0,524 g, 40%. NMR (H1, CDCI3, 60 MHz) jellemző csúcsok: 1,03 (s, 9), 3,61 (m, 2), 4,23 (t, Jhh= =7,5 Hz, 1), 5,3 (dt, Jhf==21 Hz, Jhh== =7,5 Hz, 1), 7,16—7,83 (m, 10). 2G. (E) 8-(t-butil-difenil-szililoxi)-3-fluor-3-oktenol előállítása A 2F. pontban előállított ditiaián 0,424 gját (0,86 mmól) 4 ml száraz metilén-kloridban feloldjuk, az oldathoz szobahőmérsékleten 0,125 g (0,86 mmól) trimetil-oxonium-tetrafluoroborátot adunk és a reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük. Ezután 2 ml, 9:1 arányú aceton-víz elegyet adunk hozzá, amely 0,172 g (1,72 mmól) kalciumkarbonátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A csapadékot kiszűrjük és telített sósvízzel való hígítás után az elegyet háromszor extraháljuk'éterrel. A szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, ekkor olajat kapunk. Ezt az olajat 5 ml etanolban oldjuk és 19 mg (0,50 mmól) nátríum-bórhidridet adunk hozzá. Az elegyet 30 percen át keverjük 0°C-on. A nátrium-bórhidrid feleslegét acetonnal elreagáltatjuk, az elegyet ecetsavval megsavanyítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben felveszszük és háromszor extraháljuk éterrel. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson való bepárlás után olajat kapunk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia (eluens: etil-acetát/hexán 25:75 arányú elegye) után a kívánt alkoholt olaj formában kapjuk meg. Termelés: 0,168 g,‘49%. 2H. (E) l-bróm-8-(t-butil-difeni!-szililoxi)-3-fluor-3-oktén előállítása A 2G. pontban előállított alkoholt (0,168 g, ,0,42 mmól) 5 ml száraz metilén-kloridban 19 feloldjuk, 0°C-ra hűtjük és 75 mg (0,42 tnmól) l*bróm-N,N’-2-trimetil-propenil-amint adunk hozzá. Az elegyet argon atmoszférában 30 percig keverjük. A metilén-kloridot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia (eluens: hexán/etil•acetát 95:5 arányú elegye) után a kívánt bromidot olaj formájában kapjuk meg. Termelés: 0,112 g, 57%. NMR (H1, CDCI3, 60 MHz) jellemző csúcsok: 1,05 (s, 9), 2,66 (dt, Jhf=21 Hz, Jhh= =7 Hz, 2), 3,40 (t, Jhh=7 Hz, 2), 3,61 (m, 2), 5,1 (dt, Jhf=22 Hz, Jhh=7,5 Hz, 1), 7,16—7,76 (m, 10). 21. (E) 8-(t-butil-difenil-szililoxi)-3-fluor-3-okteni! trifenil-foszfónium-bromid előállítása A 2H. pontban előállított bromidot (0,112 g 0,24 mmól) és 0,083 g (0,31 mmól) trifenil-foszfint 5 ml száraz acetonitriíben 48 órán át melegítünk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, szilikagélen gyors folyadékkromatográfiát végzünk (eluens: 9:1 arányú metilén-klorid/metanol elegy), a várt foszfónium-bromidot hab formában kapjuk meg. Termelés: 0,097 g, 56%. NMR (H1, CDCI3, 90 MHz) jellemző csúcsok: 1,0 (s,- 9), 3,6 (t, Jhh=6 Hz), 3,76— 4,16 (m, 2), 4,96 (dt, Jhf=21 Hz, Jhh = =7,5 Hz, 1), 7,23—8,05 (m, 25). 2J. (E) l-(t-butil-difenil-szililoxi)-5-fluor-5,8,15-eikozatrién előállítása 0,02 ml (0,14 mmól) diizopropil-amin 2 ml tetrahidrofuránban készült oldatát —78°C-ra hűtjük és cseppenként 0,09 ml (0,13 mmól) l,5M-os hexános n-butillítium oldatot adunk hozzá. Az elegyet —10°C-ra melegítjük, majd újra lehűtjük —78°C-ra. A 21. pontban előállított foszfónium-bromid 0,093 g-ját (0,12 mmól) 1 ml tetrahidrofuránban feloldva cseppenként hozzáadjuk és az elegyet 45 percig keverjük —78°C-on. Ezt követően 0,25 ml hexametil-foszfon-triamidot adunk hozzá és a reakcióelegyet —25°C-ra melegítjük, majd 0,022 g (0,12 mmól) (Z) 3-dodecenalt adunk hozzá 1 ml tetrahidrofuránban, cseppenként és a reakcióelegyet 30 percig keverjük —25°C-on, végül 0°C-on még 1 órán át folytatjuk a keverést. Ezután ammónium-klorid telített vizes oldatát adjuk hozzá és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot vízben felvesszük és háromszor extraháljuk éterrel. A szerves fázist háromszor mossuk vízzel és nátrium-szulíát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer elpárologtatósa után olajat kapunk. Szílikagélen gyors folyadékkromatográfia (eluens: hexán/etil-acetát 99:1 arányú elegye) után megkapjuk a kívánt triént. Termelés: 58 mg, 81%. NMR (H1, CDCI3, 90 MHz) jellemző csúcsok: 2,95 (dd, Jhf=22 Hz, Jhh=6 Hz, 2), 3,66 (t, Jhh=6 Hz, 2), 5 (dt, Jhf=21 Hz, 20 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
