199412. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluorozott arachidonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199412 B Jhh=7,5 Hz, 1 ), 5,23—5,66 (m, 4), 7,3- 7,85 (m, 10). 2K. 6-fluor-5,8,Í4-eikozatrienol előállítása 58 mg (0,1 mmól) szililéter 2 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 50 mg (0,15 mmól) tetra-n-butil-ammónium-fluorid-trihidrátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot metilén-kloridban feloldjuk, vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és csökkentett nyomáson való bepárlás után egy olajat kapunk. Gyors folyadékkromatográfia (szilikagél, eluens: etil-acetát/hexán 2:8 arányú elegye) után olaj formájában megkapjuk a kívánt alkoholt. Termelés: 21 mg, 68%. 2L. 6-fluor-5,8,14-eikozatriénsav előállítása A 2K. pontban előállított alkohol (21 mg, 0,067 mmól) 2 ml acetonban készült oldatához cseppenként 2,67 M-os Jones reagenst adunk, amíg a narancssárga szín stabillá nem válik. A reakcióelegyet 15 percig keverjük 0°C-on. A Jones reagens feleslegét izopropanollal elreagáltatjuk. Az acetont melegítés nélkül csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot vízben felvesszük és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 20mg olajat kapunk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia (eluens: etil-acetát/hexán 25:72 arányú elegye) után megkapjuk a tiszta cím szerinti savat. Termelés: 14 mg, 64%. NMR (H\ CDCI3, 360 MHz): 0,89 (t, Jhh = =~ Hz, 3), 1,21 — 1,45 (m, 10), 1,51 (kvint, Jhh~7 Hz, 2), 1,98—2,11 (m, 8), 2,37 (t, Jhh~7 Hz, 2), 2,96 (dd, Jhf=23 Hz, Jhh=6,8 Hz, 2) 4,98 (dt, Jhh=21,2 Hz, Jhh=7,9 Hz, 1), 5,3—5,5 (m, 4). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű — ahol R, és R2 jelentése hidrogénatom vagy fluor-. atom, azzal a feltétellel, hogy R, és R2 közül legalább az egyik fluoratom kell legyen; R jelentése (a) vagy (b) csoport, ahol R3 jelentése egyenesláncú 1—4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése egyenesláncú 1—6 szénatomos alkilcsoport és a szaggatott vonal adott esetben kettőskötést jelöl, azzal a megszorítással, 21 hogy legalább az egyik mindig kettőskötés, fluorozott arachidonsav-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy% valamely (IV) 5 általános képletű alkoholt — ahol R, R, és R2 jelentése a fenti — célszerűen —5°C és 10°C közötti hőmérsékleten, előnyösen feleslegben alkalmazott Jones reagenssel oxidálunk és a kapott karbonsavat a reakcióelegy-10 bői izoláljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R, helyén fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat j5 reagáltatjuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R2 helyén fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyago-20 kát reagáltatjuk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R, és R2 helyén fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, az-25 zal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az R helyén (a) általános képletű csoportot — ahol R3 jelentése egyenesláncú 1—4 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal 30 pedig adott esetben kettőskötést jelöl — tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás az R3 35 helyén etil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 40 7. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az R helyén (a’) vagy (a”) általános képletű csoportot — ahol R3 jelentése egyenesláncú 1—4 szénatomos alkilcsoport — tartalmazó (I) általános képletű vegyületek 45 előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás az R3 helyén etil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jelle-50 mezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több az 1. igénypont szerint előállított (I) ál-55 talános képletű vegyületet — ahol R,, R2, és R jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszeriparban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. 22 5 lap rajz képletekkel 12
