199411. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopentil-éter-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199411 B rahidro-2H-pirán-2-iI)-oxi] -ciklopentil) - -4,5-heptadienoát. A 8s) intermedierből. ÍR spektrum (CHBr3) 3520, 3410, 1962, 1742, 1676 cm 10. intermedier a) [lS-[la(Z),2ß,3a,5a] ] -7- [5-hidroxi-2- [2- -metil-3-fenoxi-2- [ (tetrahidro-2H-pirán-2- -il) -oxi] -propoxi] -3- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -ciklopentil] -5-hepténsav 15 ml metanol és 0,98 g 2. intermedier oldatához 6 ml 5 n nátrium-hidroxid oldatot adunk. 30 perc elteltével az elegyet 100 ml vízbe öntjük, és 150 ml éterrel extraháljuk. A vizes oldatot telített ammónium-klorid oldattal (150 ml) savanyítjuk meg, majd etil-acetáttal (4X50 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumokat megszárítjuk, és az oldószert lepárolva a cím szerinti anyagot kapjuk gumi formájában (0,88 g). ÍR (CHBr3) 3510,3400—2500, 1730, 1708 cm’1 b) [ 1 £- [ 1 a (Z ) ,2ß(2S*) ,3a,5a] ] -7- [5-hidroxi-2- [3-fenoxi-2- [ (tetrahidro-2tí-pir án-2-iI ) - -oxi] -propoxi] -3- [ (tetrahidro-2H-pirán-2- -il) -oxi] -ciklopentil] -4-hepténsav 1,11 g (3-karboxi-propil)-trifenil-foszíónium-bromidot, 0,58 g kálium-terc-butoxidot és 10 ml tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 45 percig keverjük. Ezután 10 ml tetrahidrofuránban oldott 0,58 g 14. intermediert adunk a reakcióelegyhez, és a keverést szobahőmérsékleten 1 órán keresztül tovább folytatjuk. Ezután további azonos mennyiségű, előzetesen előállított ilidet adunk a reakcióelegyhez, és a keverést 1,5 órán keresztül folytatjuk. Ezután vizet (20 ml) adunk hozzá, az elegyet 3X50 ml éterrel mossuk. A szerves mosófolyadékokat 8%-os nátrium-hidrokarbonát oldattal (2X20 ml) visszaextraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat telített ammónium-klorid (30 ml) oldattal mossuk, majd a terméket 3X50 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat 15 ml sóoldattal mossuk, megszárítjuk, és vákuumban bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában (0,55 g). IR (CHBr3) 3500,3600—2300, 1728, mOcnT1 A következő vegyületet a 10a. intermedierhez hasonló módon állítjuk elő. c) [1 S_-[ 1 a (Z) ,2ß (2S,*) ,3a,5a] ] -7- [5-hidroxi— ' -2- [3-fenoxi-2- [(tetrahidro-2H-pirán-2-il) - -oxi] -propoxi] -3- [ (tetrahidro-2H-pirán-2- -il-oxi]-ciklopentil]-7-nonénsav, a 4. intermedierből ÍR (CHBr3) 3510,3000—2500, 1730, 1710 cm-1 11 11. intermedier [lR-(la,5a,6a,8R*(R*)]]-8-(2-Hidroxi-3-fenoxi-propoxi) -6- (Tenil-metoxi) -2-oxabiciklo [3.2.1 ] oktán-3-ol 10 ml 1 N-os diizobutil-alumínium-oldatot adunk a 3. számú intermedier (2,7 g) és 50 ml diklór-metán kevert, hideg, (—78°C) oldatához. 2 óra elteltével további 6,7 ml diizobutil-alumínium-hidridet adunk a reak-15 10 cióelegyhez, és a keverést 2,5 órán keresztül folytatjuk. Ezután 20 ml metanolt adunk cseppenként az elegyhez, és 15 perc elteltével szobahőmérsékleten 60 ml étert adunk hozzá. A kapott elegyet hyflon keresztül szűrjük, és a szűrletet bepárolva a cím szerinti termék 2,6 g-ját kapjuk gumi formájában. IR (CHBr3) 3580, 2720, 1718 cm“1. 12. intermedier [IS- [la,2ß(S.*),3a,5a] ] -3-Hidroxi-2-(2- -hidroxi-3-fenoxi-propoxi) -5-fenil-metoxi) - -ciklopentán-propanál 40 ml 'tetrahidrofurán és 2,9 g kálium-terc-butoxid hideg (0°C) oldatához nitrogén atmoszférában 8,84 g (metoxi-metil)-trifenil-foszfónium-kloridot adunk. 5 perc elteltével 2,6 g 11. intermedier'és 25 ml tetrahidrofurán elegyét adjuk a reakcióelegyhez, és további 30 percig keverjük 0°C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyhez 50 ml telített ammónium-klorid oldatot adunk, és az elegyet 3X60 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat megszárítjuk, és bepárolva 9,1 g olajat kapunk. A nyersterméket 80 ml 0,25 n kénsav és aceton 1:1 térfogatarányü elegyében keverjük 48 órán keresztül szobahőmérsékleten. Ezután a szerves oldószert vákuumban lepároljuk, és a vizes maradékot 3X50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 30 ml telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, étert alkalmazva eluensként, így 1,5 g cím szerinti terméket kapunk olaj formájában. IR (CHBr3) 3580, 3460, 2720, 1718 cm-'. 13. intermedier [IS- [la,2ß(2S*),3a,5a] ] -2- [3-Fenoxi-2- - [ (tetrahidro-2H-pirán-2-ii) -oxi] -propoxi}-5- (fenil-metoxi) -3- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -ciklopentán-propanál 0,95 ml dihidropiránt és 0,1 g piridínium-toluol-p-szulfonátot adunk 1,44 g 12. intermedier és 40 ml diklór-metán kevert oldatához 0°C hőmérsékleten. Miután a reakcióelegyet 20 órán ker.esztül szobahőmérsékleten kevertük, az elegyet 2X10 ml vízzel, majd 2X10 ml 8%-os ’nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 2X10 ml sóoldattal mossuk. Az oldószert ezután lepároljuk, és a maradékot kromatográfiásan tisztítva éter és petroléter (40—60°C) 1:1 térfogatarányü elegyét alkalmazva eluensként, a cím szerinti termék 1,9 g-ját kapjuk gumi formájában. IR (CHBr3) 2720, 1720 cm"1. 14. intermedier [4aR- [4aa,5a (2R*) ,6ß,7aa] ] -Oktahidro-5- [3-fenoxi-2- [ (tetrahidro-2H.-pirán-2-il) - -oxi] -propoxi] -6- [ (tetrahidro-2H-pirán-2- -il) -oxi] -ciklopenta [b] pirán-2-ol 50 ml etil-acetátban oldott 0,94 g 13. intermediert hidrogénezünk 0,97 g 10%-os pal-16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05
