199400. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-akrilsav-észterek előállítására
HU 199400 B Az acilezést ismert acilező katalizátorok jelenlétében hajthatjuk végre; acilező katalizátorként előnyösen a Friedel-Crafts-katalizátorok jöhetnek szóba. Ide tartoznak az alumínium-halogenidek, például alumínium-triklorid, valamint bór-trifluorid. Az eljárást előnyösen hígítószer nélkül hajtjuk végre. Az eljárást általában 0—120°C-on, előnyösen 20 és 100°C közötti hőmérsékleten és rendszerint atmoszférikus nyomáson végezzük. Az eljárás során 1 mól (XI) képletű 3- klór-4-fluor-fenolhoz 1—2,2 mól, előnyösen 1 -1,8 mól (XII) általános képletű acetilezőszert és 1—3,5 mól, előnyösen 1—2,8 mól acilező katalizátort alkalmazunk. A feldolgozás szokott módon történik, például jeget vagy jeges vizet adunk a reakcióelegyhez a reakció befejezése után és a lehűlt terméket leszivatjuk. .Az (I) általános képletű vegyületeket közbenső termékként alkalmazhatjuk az oxo-kinolin-karbonsav-származékok szintéziséhez, amely vegyületek kiemelkedő bakteriad hatással rendelkeznek (lásd például 78 362< számú európai közrebocsátott szabadalmi bejelentést). Ez utóbbiak előállítása a 6. reakcióvázlat szerint történik. A (I) általános képletű vegyületek ciklizálása a (XIII) általános képletű ismert vegyületekké hígítószerben és savmegkötőszerben történik 60—300°C, előnyösen 80— 180°C-on. Hígítószerként dioxánt, dimetilszulfidot, N-metil-pirrolidont, szulfolánt, hexametil-foszforsavat, triamidot, és előnyösen N,N-dimetil-formamidot használhatunk. Savmegkötőszerként a reakcióhoz kálium-terc-butanolátot, butillítiumot, lítiumfenilt, fenil-magnéziumbromidot, nátriummetilátot, nátriumhidridet és különösen előnyösen kálium- vagy nátrium-karbonátot használhatunk. A cikíizálás során 1 mól (I) általános képletű vegyületre 1 —1,6 mól, előnyösen 1 — 1,3 mól savmegkötőszert alkalmazunk, az elegyet ismert módon dolgozzuk fel. A (XIII) általános képletű vegyületek további átalakítását a (XIV) és (XV) általános képletű ismert vegyületekké már leírták a 78 362. számú és 113 092. számú európai közrebocsátott bejelentésekben. Előállítási példák 1. példa: (1) képletű vegyület 10,3 g (0,034 mól) 2-(4-klór-5-fluor-2- -metoxi-benzoil)-3-metoxi-akrilsav-metilészter 40 ml etanollal készített oldatát jeges ítés és keverés közben hozzácsepegtetjük 2 g (0,034 mól) ciklopropil-aminhoz és 2 óra hoszszat 20°C-on tovább keverjük. A csapadékot hidegen leszivatjuk és kevés etanollal mossuk. 5,5 g (48,6%) 2-(4-klór-5-fluor-2-metoxi-benzoil)-3-ciklopropil-amino-akrilsav-metilésztert kapunk. Op.:128—132°C. A (II) általános képletű vegyületek előállításá (I I-1 ) példa: (2) képletű vegyület 11 9,6 g (0,037 mól) 4-klór-5-fluor-2-metoxi-benzoil-ecetsav-metilészter, 5,5 g (0,054 mól) orto-hangyasav-trimetilészter és 8,7 g (0,087 mól) ecetsavanhidrid elegyét 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezt követően normális nyomáson vízsugárszivattyúval, majd magas vákuumban 120— 130°C-os fürdőhőmérséklet mellett ledesztilláljuk az illékony komponenseket. 10,3 g nyers 2-(4-klór-5-fluor-2-metoxi-benzoil)-3-metoxi-akrilsav-metilésztert kapunk. A terméket további feldolgozás nélkül alkalmazhatjuk a következő reakciólépésben. (IV) általános képletű vegyületek előállítása (IV-1) példa: (3) képletű vegyület 210 ml szénsav-dimetilészter és 8,9 g (0,165 mól) nátrium-metilát elegyéből ledesztillálunk 30 ml szénsav-dimetilésztert és forrás közben 3 óra leforgása alatt hozzácsepegtetünk 30,4 g (0,15 mól) 4-klór-5-fluor-2-metoxi-acetofenont 75 ml szénsav-dimetilészterben feloldva. A reakció közben keletkező metanolt egy kolonnán keresztül ledesztilláljuk. Az adagolás befejezése után még 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 500 ml vízben feloldjuk, hozzáadunk 10°C-on koncentrált sósavat, amíg pH=6 értéket el nem érjük és ezután kétszer extraháljuk 200 ml etilénkioriddal. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk vákuumban bepároljuk, majd magas vákuumban 120°C-on desztilláljuk. Ily módon 2,4 g alkalmazott 4-kIór-5-fluor-2-metoxi-acetofenont nyerünk vissza. Maradékként 32 g (89%) 4-klór-5-fluor-2-metoxi-benzoil-ecetsav-metilésztert kapunk világosbarna por formájában, amely 61°C-on olvad. (VI) képletű vegyületek előállítása (VI-1) példa: (4) képletű vegyület 7,5 g (0,04 mól) 4-klór-5-fluor-2-hidroxi-acetofenon, 8,3 g (0,06 mól) káliumkarbonát, 50 ml acetonitril és 6,3 g (0,044 mól) metiljodid elegyét 7 óra hosszat keverjük 55°C- on. Ezután az elegyet leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml vízzel eldörzsöljük és leszivatjuk. Ily módon 7,4 g (92%) 4-klór-5-fluor-2-metoxi-acetofenont kapunk bézs színű por formájában, amelynek olvadáspontja 80°C. (VIII) képletű vegyület előállítása (5) képletű vegyület 11,8 g (0,08 mól) 3-klór-4 fluor-fenol és 26,8 g (0,2 mól) alumíniumklorid elegyéhez 20—30°C-on hozzácsepegtetünk 9V5 g (0,12 mól) acetiikloridot. Az elegyet 1 óra hosszat 95—l00°C-on keverjük, majd még forrón 300 g jég és 100 ml víz elegyére öntjük. 30 perc múlva a kivált terméket leszivatjuk és vízzel mossuk. így 12,9 g (86%) 4-klór-5-fIuor-2-hidroxi-acetofenont kapunk bézs színű por formájában. Op.: 72°C. 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
