199394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-allil-amin monoamin-oxidáz inhibitorok előállítására
HU 199394 B belül 8 g napi dózisra emeljük, amelyet természetesen több részre elosztva adunk be. Ha valamely (I) általános képletű vegyüiettel együtt adjuk be az L-dopát, a beadandó L-dopa mennyiséget 2— 10-szeresen csökkenthetjük. Általában, az (1) általános képletű vegyület mennyisége az L-dopa mennyiséghez viszonyítva körülbelül 1:2—1:500 között változik. Az (I) általános képletű vegyületet egyidejűleg be lehet adni az L-dopával, de be lehet adni az L-dopa etőtt is. Ha ez utóbbi eset van, az (I) általános képletű vegyület beadható az L-dopa beadása előtt 4 órával: ez függ a beadás módjától és a betegség komolyságától. Ha valamely (I) általános képletű vegyületet exogén L-dopával kombinálva adtunk be, az (I) általános képletű vegyületet beadhatjuk olyan egységdózisban, amely csak az (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazza, de készíthetünk olyan egységdózist is, amely hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületet és az L-dopát tartalmazza. Akármilyen beadási módot alkalmazunk, az (I) általános képletű vegyület mennyisége az L-dopa menynyiségéhez viszonyítva 1:1 — 1:500 közt változik, az alkalmazott vegyülettől függően. A fent leírt dózisszinteknél az (I) általános képletű vegyületek általában mindkét MAO enzim formát gátolják. Alacsonyabb dózisoknál azonban erőteljesebb MAO-B gátló hatást mutatnak és kisebb kockázata van a „sajt effektus" létrejöttének. így például a 2-izobutil-3-fluor-allü-amin, 2-butil-3-fluor-allil-amin vagy a 2-hexil-3-fluor-allil-amin körülbelül 0,1 mg — körülbelül 5 mg napi dózisnál szelektív MAO-B gátló hatást mutat. Ebben a dózistartományban a „sajt effektus" kockázata erőteljesen lecsökken vagy gyakorlatilag elhanyagolható. A találmány szerinti aktív hatóanyagot különféle módokon adhatjuk be. A vegyületek beadhatók egyedül vagy gyógyászatilag alkalmazható hordozókkal vagy hígítóanyagokkal keverve: az arányok és a segédanyagok természete a kiválasztott hatóanyag oldékonyságá.tól és kémiai tulajdonságától, a beadás módjától és a szokványos farmakológiai gyakorlattól függ. A vegyületek beadhatók orálisan szilárd dózisformákban, így például kapszulák, tabletták, porok formájában, és beadhatók folyékony formában, így oldatok vagy szuszpenziók formájában is. A vegyületek beadhatók parenterálisan steril oldatok vagy szuszpenziók formájában. A szilárd orális gyógyszerformák közönséges adalékanyagokat, így például laktózt, szacharózt, magnézium-sztearátot, gyantákat tartalmazhatnak. A folyékony gyágyszerformák különböző édesítő, színező,' tartósító, stabilizáló, szolubilizáló vagy szuszpendáló szereket tartalmazhatnak. A parenterális készítmények steril vizes vagy nemvizes oldatok vagy szuszpenziók lehetnek, amelyek különböző konzerváló, stabilizáló, szolubilizáló vagy szuszpendáló 11 szereket és puffereket tartalmazhatnak. Kívánt esetben izotonizáló adalékanyagokat, így sót vagy glükózt is adhatunk az oldatokhoz. A beadandó hatóanyagmennyiség változó, és bármilyen hatásos mennyiség lehet. A találmány szerinti vegyületek egységdózisai körülbelül 5 mg — körülbelül 100 mg'közti mennyiségű hatóanyagot tartalmazhatnak és kívánság szerint beadhatók naponta egyszer, vagy többször. A leírásban használt „egységdózis forma" kifejezés egyszeres vagy többszörös dózisformát jelent, amely a hatóanyag bizonyos menynyisegét tartalmazza hordozó vagy segédanyag gokkal összekeverve. A hatóanyagmennyiség olyan, hogy egy vagy több előre meghatározott egységet adhassunk be egyszerre. Többszörös dózisformák esetén, ilyenek a folyadékok vagy az osztott tabletták, ez az előre meghatározott egység egy része a többszörös dózisformának: így például 5 ml (teáskanálnyi) folyadék, vagy az osztott tabletta fele vagy negyede. Az (I) általános képletű hatóanyagot ismert módon alakíthatjuk gyógyszerkészítményekké. A gyógyszerkészítményekben legalább egy hatóanyagot összekeverünk valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozó vagy hígítóanyaggal. A hordozó vagy higítóanyag szilárd, fél-szilárd, vagy folyékony lehet, amely a hatóanyag szempontjából segédanyag, kötőanyag vagy közeg. A megfelelő hígítók vagy hordozók önmagukban ismertek. A gyógyszerkészítmények enterálisan vagy parenterálisan, tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpenziók formájában adhatók be. Az alább következő példák a találmány szerinti vegyületek előállítását szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa 4-metil-valeriánsav-terc-butilészter 25 g 4-metil-valerjánsav 538 ml terc-butil-acetátban készült oldatát 2,7 ml perklórsavval kezeljük, majd szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. Ezután az elegyet 50 g nátrium-hidroxidot tartalmazó 350 ml vízbe öntjük és a terc-butilésztert éteres extrakcióval világos sárga olaj formájában izoláljuk. Termelés: 24,90 g (68%). NMR (CDCI3) 0 0,88 (d, J=6 Hz, 6H), 1,45 (m, 12H), 2,20 (t, J=7,5 Hz, 2H). 12 2. példa 2-(terc-butoxikarbonil)-4-metil-valeriánsav etilészter 29,02 g diizopropil-amidból és 183,5 ml (1,6 M) n-butil-lítiumból 45 ml tetrahidrofuránban oldatot készítünk- Az oldatot —78°C hőmérsékletre hűtjük és 24,67 g 4-metil-valeriánsav terc-butilészter 45 ml THF-ban ké-7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
