199394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-allil-amin monoamin-oxidáz inhibitorok előállítására
HU 199394 B szült oldatát adjuk hozzá lassan. 1 óra múlva 15,56 g klór-hangyasav-etilészter 45 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk az oldathoz és a keverést 24 óra hosszat folytatjuk szobahőmérsékleten. Az elegyet ezután vízre öntjük, híg vizes sósavval semlegesítjük, majd a terméket éteres extrakcióval izoláljuk. Ily módon 35,57 g nyers malonsavésztert kapunk narancssárga olaj formájában. NMR (CDCy 6 0,85—1,78 (m,21H),3,27 (t, J=7,5 Hz, 1H), 4,17 (q, J= =7 Hz, 2H). 13 3. példa 2- (terc-butoxikarbonil) -2- (difl.uor-metil) - -4-metil-valeriánsav etilészter 35,37 g nyers 2-(terc-butoxikarbonil)-4- -metil-valeriánsav etilészter 300 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 27,73 g szilárd nátrium-terc-butoxidot adunk. A keveréket 1 óra hosszat keverjük, majd 45°C-ra melegítjük: ez idő alatt gyorsan, körülbelül 10 perc alatt Freon 22 gázt (C1CHF2) vezetünk hozzá. A keverést Freon 22 gáz atmoszférában további 1 óra hosszat folytatjuk, ez idő allait az elegy hőmérséklete környezeti hőmérsékletre csökken. A reakcióelegy víz/sósvíz keverékére öntjük és a nyers terméket 35,89 g narancssárga olaj formájában izoláljuk éteres extrakcióval. NMR (CDClj) 6 0,83—2,00 (m, 21H), 4,23 (q, J=7 Hz, 2H), 6,23 (t, J= =54 Hz, 1H). 4. példa (E) -2-izobutil-3-fluor-akrilsav-etilészter 35,68 g 2-(terc-butoxikarbonil)-2-(difluor-metil)-4-metil-valeriánsav etilészter 243 ml trifluorecetsavban készült oldatát 1 óra hoszszat keverjük, majd a trifluorecetsav feleslegét elpárologtatjuk. A 30,89 g maradék olajat 400 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 121 ml mólos nátrium-hidroxid oldattal kezeljük lassan úgy, hogy a pH ne emelkedjék 7,02 érték fölé. A beadás befejezése után az oldatot még további 15 percen át keverjük és a terméket éterrel extraháljuk. A gyakorlatilag tiszta akrilsavésztert atmoszférikus nyomáson, majd 3200 Pa-on történő óvatos desztillációval kapjuk meg, 5,72 g színtelen olaj formájában. Forráspont: 70—72°C. NMR (CDCI3) 6 0,90 (d,J=6 Hz,6H), 1,27 (t, J=7 Hz, 3H), 1,37—2,30 (m, 3H), 4,18 (q, 3=7 Hz, 2H), 7,57 (d, J=83 Hz, 1H). 5 5. példa (E)-2-izobutil-3-fluor-allil-alkohol 5,60 g akrilsavészter 172 ml hexánban készült oldatát —10°C-ra hűtjük és diizobutil-alumínium-hidrid hexános oldatával (1 M oldat, 96,5 ml) kezeljük, lassan. Az oldatot szobahőfokon 90 percig keverjük, majd —10°G 8-ra hűtjük és egymás után 96,5 ml metil-alkohollal, majd 138 ml 6 M vizes sósavval kezeljük. Ezután vizet adunk az elegyhez, majd a terméket éteres extrakcióval izoláljuk, ezt követően pedig gondosan ledesztilláljuk az oldószereket, ily módon 7,0 g csaknem tiszta alkoholt kapunk. NMR (CDCI3) 6 0,93 (d, J=6 Hz, 6H), 1,45— 2,17 (m, 3H), 2,03 (s, 1H), 3,98 (d, J=4 Hz, 2H), 6,67 (d J=85 Hz, 1H). 14 6. példa (E)-l-fluor-2-izobutil-3-ftálimÍdo-propén 7,0 g nyers alkohol, 4,41 g kálium-ftálimid és 7,80 g trifenil-foszfin 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 0°C-ra hűtjük, ezt az oldatot 5,22 g ázo-dikarbonsav-dietilészter 70 ml tetrahidrofuránban készült oldatával kezeljük. A keverést környezeti hőmérsékleten folytatjuk 1 éjszakán át, majd az oldószert elpárologtatva 15 g narancsszínű pasztát kapunk. A tiszta ftálimidet szilikagélen való kromatográfiával (20% éter petroléterben mint eluens) különítjük el. Termelés: 4,25 g. Olvadáspont: 57—60°C. NMR (CDCI3) 6 0,92 (m, 6H), 1,95 (m, 3H), 4,13 (d.d, J=3,5 Hz, 1, 0 Hz, 2H), 6,78 (d, J=84 Hz, 1H), 7,80 (m, 4H). 7. példa (E)-2-izobutil-3-fIuor-aIlil-amin 3,75 g ftálimid o-vegyület és 1,08 g hidrazin-hidrát 250 ml etanolban készült keverékét 2,5 óra hosszat keverjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután 12,5 ml 6 N vizes sósavat adunk hozzá és az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml vízben oldjuk, a pH-t nátrium-hidrogénkarbonáttal pH=8 értékre állítjuk be, majd az oldathoz 4,68 g di-terc-butil-dikarbonát 500 ml kloroformban készült oldatát adjuk. Az elegyet 2,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd a nyers N-BOC származékot kloroformos extrakcióval izoláljuk. Szilikagéles kromatográfiával (40% metilén-klorid petroléterben mint eluens) végzett tisztítás után 1,20 g tiszta anyagot kapunk csaknem színtelen olaj formájában. Ezt az anyagot 25 ml, sósavval telített éterben oldjuk, egy éjszakán át állni hagyjuk, majd szűrés után 0,46 g E-2-izo-butil-3-fluor-allil-amin hidrogén-kloridot kapunk, színtelen lapocskák formájában. Olvadáspont: 179°C. Elemanalízis a C7HUFN HC1 képletre: talált: C, 50,34; H, 8,87; N, 8,35%. számított: C, 50,15; H, 9,01; N, 8,35%. NMR (D20) 60,80 (d, 3=7 Hz, 6H), 1,50— 2,10 (m, 3H); 3,44 (kiszélesedett, 2H), 6,80 (d, J=83 Hz, 1H). A fent leírt módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő, hidroklorid sók formájában: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
