199393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás geminális diamino-alkán édesítőszerek előállítására és alkalmazására
HU 199393 B megfordítjuk és la általános képletű szerkezet jön létre, a vegyületek nem használhatók édes ítőszerekként. Így a találmányt számos fontos vonás jellemzi; közéjük tartozik az R” szubsztituens természete, a diamino-alkán-rész bevitele és helyzete a molekulában, valamint a királis centrumok sztereokémiája a molekulában. E sajátságok megfelelő kombinációja által optimális édesség érhető el. Bár a találmány szerinti vegyületek édességi foka — a szacharóz azonos tömegére vonatkoztatva — jelentősen változik az R” szubsztituenstől függően, e vegyületek mint édesítőszerek jelentős előnyökkel rendelkeznek abból a tényből adódóan, hogy valamennyi bomlástermékük (például ecetsav és aminosavak) összeegyeztethető az emberi fiziológiával, másrészt nagy mértékben stabilak mind szilárd formában, mind oldat alakjában. Ezenfelül a találmány szerinti vegyületeket egyéb édesítőszerekkel, mint szacharinnal együtt használva elkerülhető az egyéb édesítőszerek nem kívánt keserű utóíze. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek minden típusú ehető anyag, mint élelmiszerek, preparált élelmiszerek, rágógumi, italok édesítésére használhatók. A találmány szerinti vegyületek az édesítőszerekként való használathoz alkalmas számos formában, így porok, tabletták, szemcsék, oldatok szuszpenziók, szirupok és hasonlók alakjában állíthatók elő. A találmány szerinti készítményekkel édesíthető anyagok természetét illetően semmilyen korlátozás nincs, gyümölcsök, zöldségfélék, levek, ételek, tojástermékek, zselatinok, gyümölcsízek, zselék, befőttek, tejtermékek, mint jégkrém, fagylalt, szirupok, italok, mint kávé, tea, szénsavas üdítő italok, szénsavmentes üdítő italok, borok, likőrök, édességek, mint cukorkák és hasonlók édesítésére alkalmasak. Nagyfokú édesítő hatásuk mellett a találmány szerinti vegyületek azért is nagyon érdekesek, mivel ténylegesen inkább aminosavszármazékok, mint peptidek. Következésképpen a vegyületek biztonsági foka sokkal nagyobb az ismert szintetikus édesítőszerekénél, így a találmány szerinti vegyületek igen stabilak, nem képeznek diketopiperazinokat, és e vegyületek ártalmatlansága abból a tényből következik, hogy természetes aminosavakból készülnek és stabil molekulákat alkotnak. A találmány szerinti vegyületek bármely lehetséges bomlásterméke valószínűleg könnyen metabolizálódik, vagy az intermedier metabolizmus normális alkotórészeinek anyagcsere útján megy át. A fentiek mellett a vegyületek sokkal szélesebb pH-tartományban használhatók, mint az L-aszpartil-L-fenil - alanin - metil - észter vagy hasonló dipeptid édesítőszerek, és a vegyületek magas hőmérsékleten is stabilak maradnak. 9 6 A találmány szerinti vegyületek az édesítési célokra használt mennyiségben kalóriaszegények és biztonságosak. A következő példák a találmány további bemutatására szolgálnak, anélkül, hogy a példák részletei a találmány körét korlátoznák. 10 1. példa N-( L-Aszpartil )-N’-ciklopentánkarbonll--R-l,l-diamino-etán (I általános képlet, R=CH3, R’=H, R”= =ciklopentil) A. D-Alanint (20 g, 0,225 mól) dimetil-formamidban (400 ml) oldunk, klór-trimetil-szilánnal (26,8 g, 0,250 mól) kezeljük és a keveréket szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg homogén oldatot nem kapunk (körülbelül 45 perc). Közben N“-benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszparginsavat (72 g, 0,200 mól) dimetil-formamid/tetrahidrofurán 1:1 elegyben (880 ml) oldunk, lehűtjük —15°C-ra és N-metil-morfolinnal (22,4 ml, 0,200 mól) és izobutil-klór-formiáttal (26,2 ml, 0,200 mól) kezeljük. — 15°C-on való 8 perces aktiválás után hozzáadjuk a fenti D-alanin-szilil-észter előre lehűtött oldatát, majd cseppenként N-metil-morfolint (22,4 ml, 0,200 mól) adunk az elegyhez, gondoskodva arról, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg a —15°C-ot. Az oldatot lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, néhány óráig keverjük, majd vizes sósavoldattal, hűtés közben pH 1—2-ig megsavanyítjuk. Kloroformot adunk hozzá, a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist kloroformmal ismét extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat In sósavoldattal (3x), telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk (MgS04). Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és az olajos maradékot éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot leszűrve és vákuumban megszárítva N“-benzil -oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil-D-alanint (67 g) kapunk; olvadáspontja 158—159°C és vékonyréteg-kromatográfia (TLC) alapján homogén. B. Az A. részben kapott terméket (64 g, 0,150 mól) dimetil-formamidban (600 ml) oldjuk, lehűtjük—15°C-ra, majd N-metil-morfolinnal (16,5 ml, 0,150 mól) és izobutil-klór-formiáttal (19,5 ml, 0,150 mól) kezeljük. — 15°C-on 5 percig aktiválva szilárd 1-hidroxi-benzo-triazol-ammóniumsót (34 g, 0,225 mól) adunk hozzá és a keveréket —15°C-on 15 percig keverjük. 4 óra alatt lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd kloroformot és vizet adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist kloroformmal újra extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat In sósavoldattal (3x), telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (3x), telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk (MgS04). Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a szilárd maradékot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva Na-benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil-D-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
