199393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás geminális diamino-alkán édesítőszerek előállítására és alkalmazására
HU 13JÜ30 U-alanil-amidot (50 g) kapunk; olvadáspont 170—171°C; TLC-vel egyetlen komponens mutatható ki. C. A B. pont szerint kapott terméket (2,2 g, 5.1 millimól) acetonitrilben (50 ml) oldjuk és az oldatot azonos térfogatú vízzel hígítjuk. Ezután iód-benzol-bisz(trifluor - acetát) - ot (2,4 g, 5,6 millimól) adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük (tiszta oldat keletkezik mintegy 2 óra múlva). Az oldatot bepároljuk és a maradékot vizes sósavoldatban újra feloldva és liofilizálva N-(N“-benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L - -aszpartil)-R-l,l-diamino-etán-hidrokloridot kapunk kvantitatív kitermeléssel, melyet további tisztítás nélkül használunk. D. A B. pont szerint kapott terméket (2,95 g 5.1 millimól) tetrahidrofuránban (50 ml) oldjuk, ciklopentán-karbonil-kloridot (1,5 g, 10,6 millimól) adunk hozzá és a keveréket szobahőmérsékleten keverjük. 2,5 óra múlva tiszta oldatot kapunk, de a TLC-elemzés szerint a reakció még nem teljes és ezért további ciklopentán-karbonil-kloridot (1,5 g, 10,6 millimól) és kálium-hidrogén-karbonátot (2 g, 20 millimól) adunk hozzá. Az eljárást 15 perc múlva megismételjük. 20 perc múlva etil-acetátot és vizet adunk a keverékhez, a fázisokat elválasztjuk és á vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2x), 2n sósavoldattal (3x), ismét 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal .(2x), és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk (MgS04). Az oldatot leszűrve, csökkentett nyomáson bepárolva és a maradékot éterrel eldörzsölve N-(N°-benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil)-N’-ciklopentänkarbonil-R-l,l-diamino-etánt (1,5 g) kapunk kristályos szilárd anyag formájában, mely TLC-vel homogénnek bizonyul. A térnék mágneses magrezonancia (NMR) spektruma megfelel a megadott szerkezetnek. E. A D. pont szerint kapott terméket (1,5 g, 3,03 millimól) jégecetben (50 ml) 10 t% Pd/C felett (körülbelül 0,2 g) éjszakán át 2,76-105 Pa nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, jégecettel mossuk és a szűrletet liofilizáljuk. A képződött port vízben újraoldva és liofilizálva (2x) N-(L-aszpartil)-N’-ciklopentánkarboniI-l,l-diamino-etánt kapunk kvantitatív kitermeléssel; olvadáspont 220°C (bomlás). Édesség=75^100 x szacharóz. 11 2. példa N-(L-Aszpartil)-N’-trimetil-acetil-R-l,l-diamino-etán [I általános képlet, R=CH3, R’=H, R”= =C (CH3)3-] A. N- (N“-Benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil)-R-l,l-diamino-etán-hidrokloridot (5,2 g, 12 millimól) (előállítva az 1. példa C. pontja szerint) szobahőmérsékleten vízben szuszpendáljuk. Kálium-hidrogén-karbonátot (6 g, 12 millimól) majd acetonitrilben (50 ml) oldott pivaloil-kloridot (1,5 ml, 12 millimól) adunk hozzá. A homogén reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük; ekkor a TLC-elemzés szerint a reakció még nem ment teljesen végbe. Ezért további savklorid (0,8 ml) és kálium-hidrogén-karbonát (5 g) alikvotokat adunk hozzá és a reakcióelegyet még 1 óráig keverjük. Ezután az oldatot etil-acetáttal (500 ml) hígítjuk és In sósavoldattal (3x), telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (3x) és telített nátrium-klorid-oldattal (lx) extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk (MgSOJ, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva N- (Na-benzil-oxi-karboniI-ß-benzil-L-aszpartil)-N’-trimetil-acetil-R-l,l-diamino-etánt (4,8 g) kapunk, mely TLC alapján homogén; olvadáspont 66—69°C. A termék NMR spektruma megegyezik a feltüntetett szerkezettel. B. Az A. pont szerint előállított terméket (2 * 4 g) jégecetben oldjuk (150 ml) és éjszakán át 2,76-105 Pa nyomáson 10 t% Pd/C (körülbelül 0,5 g) felett hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, jégecettel mossuk és a szűrletet liofilizáljuk. A kapott port vízben újra feloldjuk és liofilizáljuk (2x). N-(L-Aszpartil)-N’-trimetil-R-l.l-diamino-etánt kapunk meny nyiségi kitermeléssel; olvadáspont 150°C: Édesség=75—100 x szacharóz. 3. példa N- ( L-Aszpartil ) - N’-ci k lohexán karbon! I- R-1,1-diamino-etán (I általános képlet, R=CH3, R’=H, R”= =ciklohexil) A. N- (N“-BenziI-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil)-R-l,l-diamino-etán-hidrokloridot (1. példa, 3. pont) (5,2 g, 12 millimól) ciklohexánkarbonil-kloriddal (1,75 ml, 12 millimól) és kálium-hidrogén-karbonáttal (6 g, 60 millimól) kezelünk a 2. példa A. pontjában leírtak szerint. 3 óra múlva a savklorid (0,8 ml) és a kálium-hidrogén-karbonát (5g) újabb alikvotját adjuk hozzá. A kivált terméket szűréssel összegyűjtve, szárítva és hexánnal eldörzsölve majd vákuumban megszárítva N-(N“-benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil) -N’-ciklohexánkarbonil-R-l,l-diamino-etánt (5,8 g) kapunk, melyet TLC-vel homogénnek találunk; olvadáspontja 178—180°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek. B. Az A. pontban kapott terméket (5 g) jégecetben (150 ml) Pd/C felett szokásos módon hidrogénezzük. Vízből többször liofilizálva N- (L-aszpartil) -N’-ciklohexánkarbonil-R-l,l-diamino-etánt kapunk mennyiségi kitermeléssel. Édesség=50—75 x szacharóz. 12 4. példa N- ( L-Aszpartil ) - N’-benzoi I- R-1,1 -diám ino-etán 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
