199393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás geminális diamino-alkán édesítőszerek előállítására és alkalmazására
HU 199393 B E. A D. részben leírt módon kapott terméket tetrahidrofuránban (100 ml) oldjuk és trietil-aminnal .(2,5 g, 24 millimól), majd ciklopentánkarbonil-kloriddal (1,75 g, 13,2 mii* limól) kezeljük. A réakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 óráig keverjük, leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen tisztítva N-(Na-benzil-oxi-karboniI-ß-benziI-L-aszpartil)-N’-(ciklopentáhkarbonil)-2,2-diamino-propánt kapunk, amely TLC szerint homogén. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek. F. Az E. rész szerint előállított terméket jégecetben (100 ml) 10 t% Pd/C felett a szokásos módon hidrogénezzük. Liofilizálás és vízből való többszöri újraliofilizálás után N- (L-aszpartil) -N’- (ciklopentánkarbonil) -2,2- -diamino-propánt kapunk mennyiségi kitermeléssel. Édesség=50—100 x szacharóz. 21. példa N-(L-Aszpartll)-N’-(2,2,5,5-tetrametll-cÍklopentánkarbonil ) - R-1,1 -diamino-propán (I általános képletű vegyület, R=CH2CH3, R’=H, R”=2,2,5,5-tetrametil-ciklopentil) A. D-a-Amino-ri: vaj savat (5,0 g, 48,5 millimól) dimetil-formamidban (50 ml) oldunk, klór-trimetil-szilánnal (6,15 ml, 48,5 millimól) kezeljük és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. Közben N“-benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszparaginsavat (15,73 g, 45,1 millimól) dimetil-formamidban (50 ml) oldunk, lehűtjük — 15°C-ra és N-metil-morfolinnal (4,84 ml, 4Í.1 millimól), majd izobutil-klór-formiáttal (5,72 ml, 44,1 millimól) kezeljük. 10 perces aktiválás után hozzáadjuk a D-a-amino-jL-vajsav-szilil-észter előre lehűtött oldatát, majd újabb ekvivalens N-metil-morfolint (4,84 ml, 44,1 millimól) adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 4 óráig keverjük majd vizes sósavoldattal megsavanyítjuk (pH 1—2). Kloroformot adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist kloroformmal újraextraháljuk. Az egyesített szerves fázist In sósavoldattal (3x), telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk (MgS04). Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva Na-benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil-D-a-amino-ji-vajsavat (13,3 g) kapunk, mely TLC szerint homogén; olvadáspont 150— 152°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek. B. Az A. részben leírt módon kapott terméket (10,0 g, 22,6 millimól) dimetil-formamidban (50 ml) oldjuk, lehűtjük —15°C-ra és N-metil-morfolinnal (2,48 ml, 22,6 millimól), majd izobutil-klór-formiáttal (2,93 ml, 22,6 millimól) kezeljük. —15°C-on 4 percig aktiváljuk, majd szilárd formában 1-hidroxi-benzo-triazol-ammóniumsót (3,84 g, 24,9 millimól) adunk hozzá és az elegyet 15°C-on 45 percig keverjük. A reakcióelegyet lassan 18 33 szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 4 óráig keverjük, majd vízzel és kloroformmal hígítjuk. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist kloroformmal újraextraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot In sósavoldattal (3x), telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát -oldattal (3x), telített nátrium-klorid-oldattal mossuk.és szárítjuk (MgS04). Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva és a szilárd maradékot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva N“-benzil-oxi-karbonil-ß-benzil - L - -aszpartil-D- -amino-jv-butiramidot (7,5 g) kapunk, mely TLC szerint homogén; olvadáspont 170—171°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek. C. A B. rész szerint kapott terméket (5,0 g, 11,3 millimól) vizes acetonitrilben (1:1, 100 ml) oldjuk és jód-benzol-bisz(triíluor-acetát)-tal (5,85 g, 13,6 millimól) kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 óráig keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dioxánban (50 ml) oldjuk, feleslegben tömény vizes sósavoldatot adunk hozzá, az oldatot többszöri újra bepároljuk, végül dioxánból liofilizáljuk. N-(N“-benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil)-R-1,1 -diamino-propán - hidrokloridot kapunk mennyiségi kitermeléssel, melyet további tisztítás nélkül használunk. D. A C. részben leírtak szerint kapott terméket tetrahidrofuránban (25 ml) oldjuk és 2,2,5,5-tetrametil-ciklopentánkarbonil-kloriddal (2,56 g, 13,6 millimól), majd trietil-aminnal (3,46 ml, 24,9 millimól) kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük és a reakció lefolyását TLC-vel követjük. A reakció lezajlása után (körülbelül 5 óra) etil-acetátot és vizet adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist etil-acetáttal újraextraháljuk. Az egyesített szerves fázist 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2x), 2n sósavoldattal (3x), telített nátrium-kloridoldattal mossuk és szárítjuk (MgS04). Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva és a maradékot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva N-(N“-benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil) -N’- (2,2,5,5-tetrametil-ciklopentánkarbonil ) -R-1,1 -diamino-propánt (4,4 g) kapunk, mely TLC szerint homogén. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek. E. A D. részben leírt módon kapott terméket jégecetben (100 ml) 10 t% Pd/C felett a szokásos módon hidrogénezzük. Liofilizálás és vizből többszöri újraliofilizálás után N-(L-aszpartil)-N’-(2,2,5,5-tetrametil-'ciklopentánkarbonil) -R-1,1 -diamino-propánt kapunk mennyiségi kitermeléssel; olvadáspont 164°C (bomlás). Édesség=200—300 x szacharóz. 34 22. példa N-(L-Aszpartll)-N’-(2,2,5,5 - tetrametll - -ciklopentánkarbonil)-R-l ,1 -diamino-etán édesítőszer stabilitása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
