199393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás geminális diamino-alkán édesítőszerek előállítására és alkalmazására
HU 199393 B 32 veréket —15°C-on 15 percig keverjük. Szobahőmérsékletre felmelegedve az elegyet még 4 óráig keverjük. Kloroformot (emulzióképződés miatt nagy mennyiségek szükségesek) és'vizet adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk és a szerves réteget telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (3x), 2n sósavoldattal (3x) mossuk és szárítjuk (MgS04). Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva, és a szilárd maradékot etil-acetátból átkristályosítva N“-9-fluorenil-metil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartll-D-alanil-amidot (5,6 g) kapunk, amely TLC-vel homogén; olvadáspont 200—204°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek. H. A G.- részben leírtak szerint kapott terméket (2 g, 3,0 millimól) acetonitril/víz elegyben (1:1, 500 ml) oldjuk és jód-benzol-bísz(trifluor-acetát)-tal (1,9 g, 4,4 millimól) kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, szárazra pároljuk és a terméket HCl/dioxán elegyben (4n) oldjuk, majd ismét bepároljuk. Az eljárást megismételve és a terméket végül dipxánban újraoldva és liofilizálva N-(N“-9-fluorenil-metil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil)-R-l,l - diamino - -etán-hidrokloridot kapunk mennyiségi kitermeléssel, melyet további tisztítás nélkül használunk. I. A H. rész szerint kapott terméket tetrahidrofuránban (50 ml) oldjuk és 2,2,4,4-tetrametil-tietán-3-karbonií-kloriddal (előállítva az E. rész szerint; 1,35 g, 7 millimól), majd N-metil-morfolinnal (1,32 ml, 12 millimól) kezeljük. A reakcióelegyet még 20 percig keverjük. Utána etil-acetátot adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist 2n sósavoldattal (3x), telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (3x) mossuk és szárítjuk (MgS04). Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva és a maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva N-(N“-9- -fluorenil-metil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil)-N’-(2,2,4,4-tetrametil-tietán-3-karbonil)-R-l,l-diamino-etánt (1,5 g) kapunk, amely TLC szerint homogén. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek. J. Az I. részben megadottak szerint előállított terméket metanol (20 ml) és vizes kálium-hidroxid-oldat (In, 20 ml) elegyében oldjuk. Azonnal csapadék képződik, melyet tçtrahidrofurân (10 ml) hozzáadásával részlegesen feloldunk. A keveréket szobahőmérsékleten 5 óráig keverjük, majd ecetsavval megsavanyítjuk (pH 5). Szobahőmérsékleten’néhány óráig keverjük, majd az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és az oldatot leszűrjük. A szűrletet liofilizálva és a maradékot etanol/hexán elegyből átkristályosítva N-(L-aszpartil)-N’-(2,2,4,4-tetrametil-tietán-34carbonil)-R-l,l-diamino-etánt (0,4 g) kapunk, amely TLC szerint homogén; olvadáspont 158—161°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek. Édesség=150—200 x szacharóz. 31 20. példa N-(L-Aszpartil)-N’-(clklopentánkarbonil)-2,2-diamino-propán (I általános képlet, R=R’=CH3, R”=ciklopentil) A. a-Amino-izovajsavat (20 g, 0,194 mól) tetrahidrofuránban (400 ml) szuszpendálunk, toluolban oldott foszgénnel (3 mólos, 160 ml) kezeljük és a keveréket éjszakán át 65°C-on melegítjük. A képződött tiszta oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, újra feloldjuk tetrahidrofuránban és ismét bepároljuk, a-Amino-izovajsav-N-karboxianhidridet kapunk sűrű olaj formájában, melyet további tisztítás nélkül használunk. B. Az A. részben leírtak szerint kapott terméket tetrahidrofuránban (200 ml) oldjuk, lehűtjük -20°C-ra és feleslegben ammóniagázzal kezeljük. Az oldatot lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A szilárd maradékot Soxhlet-készülék alkalmazásával 3 óráig etil-acetáttal extraháljuk, a képződött oldatot átszűrjük és a terméket kristályosodni hagyjuk. a-Amino-izobutiramidot kapunk kristályos szilárd formában (10 g), mely TLC szerint homogén; olvadáspont 115—118°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek. C. N“-Benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszparaginsavat (24,2 g, 67 millimól) vízmentes dimetil-formamidban (300 ml) oldunk, az oldatot lehűtjük —20°C-ra és diciklohexil-karbodiimiddel (14,5 g, 71 millimól) kezeljük. A fenti hőmérsékleten 30 percig aktiváljuk, majd a-amino-izobutiramid (6,9 g, 67 millimól) dimetil-formamiddal (125‘ ml) készült, előre lehűtött oldatát adjuk hozzá és a keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. 2 napi keverés után a keveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot „flash“ kromatográfiával szilikagélen •tisztítjuk, eluensként kloroform/hexán (3:1) lépcsős gradienst, kloroformot, majd kloroform/metanol (95:5) elegyet használva. Az eluált végtermék Na-benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil-a-amino-izobutiramid (10,0 g), mely TLC szerint homogén. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek. D. A C. rész szerint kapott terméket (5,0 g, 11 millimól) acetonitrilben (30 ml) oldjuk, az oldatot azonos térfogatú vízzel hígítjuk és jód-benzol-bisz(trifluor-acetát)-tal (5,16 g, 12 millimól) kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 7 óráig keverjük, ekkor a TLC elemzés a reakció teljes végbemenését jelzi. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot dioxánban (100 ml) és tömény sósavoldatban (3 ml) oldjuk, és liofilizáljuk. Az eljárást megismételve N-(N“-benzil-oxi-karbonil-‘ß-benzil-L-aszpartil)-2,2-diamino-propán-hidrokloridot kapunk mennyiségi kitermeléssel, melyet további tisztítás nélkül használunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
