199393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás geminális diamino-alkán édesítőszerek előállítására és alkalmazására
HU 199393 B 19. példa N-(L-Aszpartil)-N’-(2,2,5,5-tetrametll-tletán-3-karbonil )-R-l ,1 -diamino-etán (I általános képlet, R=CH3, R’=H, R”= =2,2,4,4-tetrametil-tietán-3-il) A. 1,3-Ditiánt (25,0 g, 0,208 mól) tetrahidrofuránban (200 ml) oldunk, az oldatot lehűtjük —30°C-ra és hexánnal készült n.-butil-lítium-oldattal (2,5 mólos, 83,17 ml, 0,208 mól) kezeljük. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 1 óráig keverjük, a fürdő hőmérsékletét —78°C-ig csökkentjük és cseppenként klór-trimetil-szilánt (26,4 ml, 0,208 mól) adunk hozzá. A reakcióelegyet —78°C-on 2 óráig keverjük, majd a reakciót 0°C-on vízzel leállítjuk. A keveréket kétszer éterrel extraháljuk, a szerves kivonatokat egyesítjük, szárítjuk (MgS04) és csökkentett nyomáson bepárolva trimetil-szilil-ditiánt (38,0 g) kapunk halványsárga olaj formájában. GC szerint a termék tisztasága >95% és további tisztítás nélkül használjuk. B. Az A. rész szerint kapott terméket (27,08 g, 0,174 mól) tetrahidrofuránban (150 ml) oldjuk, lehűtjük —78°C-ra és cseppenként hexánnal készült jL-butil-lítium-oldattal (2,5 mólos; 69,44 ml, 0,175 mól) kezeljük. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd tetrahidrofuránban (200 ml) oldott 3-oxo-2,2,4,4-tetrametil-tietánnal (25,0 g, 0,174 mól) kezeljük. A reakcióelegyet —78°C-on 2 óráig keverjük, szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és további 2 óráig keverjük; GC szerinti ekkor a reakció 75% teljességű. További litio-trimetil-szilil-ditián alikvotot (9,61 g, 0,062 mól) adunk hozzá a reakció teljes lezajlásának biztosítása céljából. Szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd a reakciókeverékhez vizet adunk, éterrel extraháljuk (2x), a szerves kivonatot szárítjuk (MgS04) és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítva 2,2,4,4-tetrametil-tietán-3 - ketén - tioacetált (39,0 g) kapunk, mely GC szerint homogén; olvadáspont 102—105°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek. C. A B. részben leírt módon kapott terméket (39,0 g, 0,159 mól) vizes metanolban (1:2, 150 ml) oldjuk, tetrahidrofuránnal (50 ml) hígítjuk és p-toluolszulfonsavval (150,7 g, 0,79 mól) kezeljük. Az oldatot visszafolyatás közben a reakció teljes végbemeneteléig forraljuk (GC-vel ketén-tioacetál már nem mutatható ki). Az oldatot lehűtjük, vízzel hígítjuk, éterrel extraháljuk (2x), a szerves kivonatot szárítjuk (MgS04) és csökkentett nyomáson bepároljuk. A szilárd maradék 1,3- -propán-ditio-2,2,4,4-tetrametil-tietán-3-karboxilátot (29,0 g) tartalmaz, mely GC szerint tiszta; olvadáspont 133—136°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek. D. A C. részben leírt módon kapott terméket (29,0 g, 0,110 mól) vizes metanolban (1:2, 150 ml) oldjuk, tetrahidrofuránnal 16 29 (50 ml) hígítjuk és szilárd kálium-hidroxidot (61,8 g, 1,10 mól) adunk hozzá. Az oldatot visszafolyatás közben a reakció teljes végbemeneteléig folytatjuk (GC-vel tioészter már nem mutatható ki). Az oldatot lehűtjük, étert és vizet adunk hozzá és a fázisokat elválasztjuk. Az éteres réteget vízzel extraháljuk (3x) és a vizes fázisokat egyesítjük, megsavanyítjuk és éterrel (3x) és hexánnal (3x) újraextraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk (MgS04) és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítva 2,2,4,4-tetrametil - tietán-3-karbonsavat (12, l g) kapunk, amely GC szerint tiszta; olvadáspont 149—151°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek. E. A D. rész szerint előállított terméket (10 g, 0,057 mól) tetrahidrofuránban (50 ml) oldjuk és feles mennyiségű tionil-kloriddal (25 ml) kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 óráig keverjük, majd csökkentett nyomáson bepárolva mennyiségi kitermeléssel 2,2,4,4-tetrametil-tietán-3-karbonil-kloridot kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk. F. D-Alanint (5 g, 56 millimól) dimetil-formamidban (100 ml) oldunk és klór-trimetil-szilánnal (6,7 g, 63 millimól) kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten homogén oldat képződéséig keverjük (körülbelül 1 óra). Közben Na-9-fluorenil-metil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszparaginsavat (22,3 g, 50 millimól) dimetil-formamid/tetrahidrofurán 1:1 elegyben (200 ml) oldunk, lehűtjük — 15°C-ra és N-metil-morfolinnal (5,5 ml, 50 millimól) és izobutil-klór-formiáttal (6,5 ml 50 millimól) kezeljük. —15°C-on való 10 perces aktiválás után hozzáadjuk a fenti D-alanin-szilil-észter előre lehűtött oldatát, majd újabb ekvivalens N-metil-morfolint (5,5 ml, 50 millimól) adunk az elegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 3 óráig keverjük, majd vizes sósavoldattal megsavanyítjuk (pH 1—2). A reakcióelegyet 30 percig keverjük, etil-acetátot adunk hozzá és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal újraextraháljuk és az egyesített szerves kivonatot In sósavoldattal mossuk (3x) és szárítjuk (MgS04). Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva és a maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva N“-9-fluorenil-metil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil-D-alanint (22,5 g) kapunk, amely TLC szerint homogén; olvadáspont 114— 116°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek. G. Az F. rész szerint előállított terméket (20,6 g, 40 millimól) dimetil-formamidban (150 ml) oldjuk, lehűtjük —15°C-ra és N-metil-morfolinnal (4,4 ml, 40 millimól) és izobutil-klór-formiáttal (5,2 ml, 40 millimól) kezeljük. — 15°C-on való 4 perces aktiválás után 1-hidroxi-benzo-triazol - ammóniumsót (9,1 g, 60 millimól) adunk hozzá és a ke-30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
