199393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás geminális diamino-alkán édesítőszerek előállítására és alkalmazására
HU 199393 B újraextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat- In sósavoldattal (3x), telített vizes nátriúm-hidrogén-karbonát-oldattal (3x), telített nátriuimklorid-oldattal mossuk és szárítjuk (MgS04). Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva és a szilárd maradékot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva N*-benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil-O-benzil-D-szeril-amidot (7,4 g) kapunk, mely TLC szerint homogén; olvadáspont 150°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek. C. A B. részben leírtak szerint kapott terméket (5,33 g, 10 millimól) acetonitrilben (50 ml) oldjuk és az oldatot azonos térfogatú vízzel hígítjuk. Utána jód-benzol-bisz(trifluor-acetát)-ot (4,8 g, 11,2 millimól) adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 óráig keverjük. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot feloldjuk vízmentes HCl/dioxán (4n) elegyben. Az oldatot liofilizálva N-(N“-benzil-oxi-karbonil - ß-benzil-L-aszpartil)-R-l,l-diamino-2-hidroxi-etán-hidrokloridot kapunk mennyiségi kitermeléssel, melyet további tisztítás nélkül használunk. D. A C. részben leírtak szerint kapott terméket tetrahidrofuránban (50 ml) oldjuk, N-metil-morfolint (3,30 ml, 30 millimól), majd 2,2,5,5-tetrametil-ciklopentánkarbonil-kloridot (3,1 g, 16 millimól) adunk hozzá-és a keveréket szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük. Etil-acetátot és vizet adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2x), 2n sósavoldattal (3x), ismét 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2x), végül telített nátrium-klorid - oldattal mossuk és szárítjuk (MgS04). Az oldatot átszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva N-(N“-benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil)-N’-2,2,5,5-tetrametil-ciklopentánkarbonil-1,1 -diamino-2-hidroxi-etánt (4,0 g) kapunk, mely TLC szerint homogén; olvadáspont 90—93°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek. E. A D. részben leírt módon kapott terméket (3,8 g) jégecetben (150 ml), 10 t% Pd/C felett a szokásos módon hidrogénezzük. Liofilizálás és vízből való többszöri újraliofilizálás után mennyiségi kitermeléssel N-(L-aszpartil)-N’-(2,2,5,5-tetrametil-ciklopentánkarbonil)-R-1,1 -diaipino-2-hidroxi-etánt kapunk; olvadáspont 174—176°C (bomlás). Édesség=400—500 x szacharóz. 18. példa N-(L-AszpartiI)-N’-(2,2,5,5-tetrametil-cik-lopentánkarbonil )-S-1,1 -diamino-etán (I általános képlet, R=H, R’=CH3, R”= =2,2,5,5-tetrametil-ciklopentil) A. N“-Benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszparaginsavat (1,70 g, millimól) tetrahidrofuránban (100 ml) oldunk, az oldatot lehűt27 jük —15°C-ra és N-metil-morfinnal (0,55 ml, 5 millimól) kezeljük. —15°C-on való 10 perces aktiválás után L - alanin - amid-hidroklorid (0,75 g, 6 millimól) dimetil - formamiddal (50 ml) készült, előre lehűtött oldatát, majd N-metil-morfolint (0,66 ml, 6 millimól) adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és éjszakán át keverjük. Kloroformot és vizet adunk hozzá, a 'fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist kloroformmal újraextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat In sósavoldattal (3x) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk (MgS04). Az oldatot átszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva Na-benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil-L-alanil-amidot (2,0 g) kapunk, mely TLC-vel homogén; olvadáspont 180,5°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek. B. Az A. részben leírt módon kapott terméket (1,0 g, 4,4 millimól) acetonitrilben (25 ml) oldjuk, azonos térfogatú vízzel hígítjuk és jód-benzol-bisz(trifluor-acetát)-tal (2,13 g, 5 millimól) kezeljük. Az oldatot 5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd a terméket a 17. példa C. részében leírtak szerint feldolgozva N-(N“-benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil)-S-l,l-diamino-etdn-hidrokloridot kapunk mennyiségi kitermeléssel, melyet további tisztítás nélkül használunk. C. A B. részben leírtak szerint kapott terméket tetrahidrofuránban (100 ml) oldjuk, N-metil-morfolint (1,1 ml, 10 millimól), majd 2,2,5,5-tetrametil-ciklopentánkarbonil-kloridot (1,25 g, 6,5 millimól) adunk hozzá és a keveréket szobahőmérsékleten 5 óráig keverjük. Ezután etil-acetátot és vizet adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist etil-acetáttal újraextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 1M nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2x), 2n sósavoldattal (3x), ismét 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2x), végül telített nátrium-klorid - oldattal mossuk és szárítjuk (MgS04). Az oldatot átszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva N- (N“-benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil) -N’- (2,2,5,5-tetrametil-ciklopentánkarbonil)-S-l,l - diamino-étant (1,3 g) kapunk, mely TLC szerint homogén; olvadáspont 129—131 °C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek. j D. A C. részben leírtak szerint kapott terméket jégecetben (50 ml) 101% Pd/C felett a szokásos módon hidrogénezzük. Liofilizálás és vízből való többszöri újraliofilizálás után N-(L-aszpartil)-N’-(2,2,5,5-tetrametil-ciklopentánkarbonil) -S-1,1 ^diamino-metánt kapunk mennyiségi kitermeléssel; olvadáspont 174—176°C (bomlás). A termék HPLC elemzéssel homogén (körülmények: lásd a 14. példát; retenciós idő=10,27 min). Édesség=600—800 x szacharóz. 28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
