199393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás geminális diamino-alkán édesítőszerek előállítására és alkalmazására
HU 199393 B 16. példa N-(L-Aszpartíl)-N’-(2-4erc-butH-ciklohexánkar bonil ) - R-1,1 -diám ino-etán (I.általános képlet, R=CH3, R’=H, R”= =2-terc-butil-ciklohexil) A. Metil - trifenil - foszfónium - bromidot (346 g, 0,97 mól) éterben (1500 ml) szuszpendálunk és n-butil-lítium-oldattal (2,5 mólos éteres oldat; 388 ml, 0,97 mól), majd 2-terc-butil-ciklohexanonnal (50 g, 0,324 mól) kezeljük a 12. példa A. részében leírt módon. A reakcióelegyet 2 napig visszafolyatás közben forraljuk, majd a szokásos módon feldolgozzuk. A nyers terméket frakcionálva metilén-2-tejc-butil-ciklohexánt (22 g) kapunk, mely GC szerint tiszta. B. Az A. részben leírtak szerint kapott terméket (22 g, 0,146 mól) vízmentes tetrahidrofuránban (50 ml) oldjuk és nitrogéngáz alatt tetrahidrofuránban oldott borán-tetrahidrofurán-oldattal (1 mólos; 160 ml, 0,16 mól) kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napig keverjük, és 4n vizes nátrium-hidroxid-oldattal (40 ml) kezeljük cseppenként (habzás következik be), majd 30 t% vizes hidrogén-peroxid-oldatot (40 ml) adunk hozzá. A reakciókeveréket éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk, majd jeges vízzel hirtelen lehűtjük, éterrel extraháljuk és az egyesített kivonatokat szárítjuk (MgS04). Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 2- -terc-butil-ciklohexil-metanolt (17 g) kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk. C. A B. részben leírtak szerint kapott terméket kénsavban (102 ml) oldott kálium-bikromát (51,8 g, 0,176 mól) és víz (600 ml) elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg GC-val kiindulási anyag már nem mutatható ki. A reakciót vízzel leállítjuk, éterrel extraháljuk és az egyesített kivonatokat szárítjuk (MgS04). Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 2-terc-butil-ciklohexánkarbonsavat (10 g) kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk. D. A C. részben leírt módon kapott terméket (10 g, 0,054 mól) piridin/éter 1:1 elegyben ( 100 ml) oldjuk és feles mennyiségű tionil-kloriddal (12 g, 0,162 mól) kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 óráig keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot frakcionálva 2-terc-butil-ciklohexánkarbonil-kloridot (7 g) kapunk. E. N-(Na-Benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil)-R-l,l-diamino-etán-hidrokloridot (8,52 g, 20 millimól) (előállítva a 14. példa G. részében leírtak szerint) vízmentes tetrahidrofuránban (200 ml) oldunk és 2-terc-butil-ciklohexánkarbonil-kloriddal (D. rész; 3,05 g, 20 millimól), majd trietil-aminnal (5,6 ml, 40 millimól) kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük, etil-acetátot adunk hozzá és a terméket a szokásos módon feldolgozzuk. Etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva N- (Na-benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil) -N’- (2-terc-butil-ciklohexánkar- 14 25 bonil)-1,1-diamino-etánt (4,5 g) kapunk, mely TLC szerint homogén; olvadáspont 165— 166°C. A termék NMR spektrum megfelel a megadott szerkezetnek. F. Az E. részben leírt módon kapott terméket (4 g) jégecetben (150 ml), 10 t% Pd/C felett a szokásos módon hidrogénezzük. Vízből többször liofilizálva és a Szilárd maradékot izopropanol/víz elegyből kristályosítva N-(L-aszpartil) -N’- (2-terc-butil-ciklohexánkarbonil)-R-l,l-diamino-etánt (1,5 g) kapunk; olvadáspont 195—198°C. Édesség=150—200 x szacharóz. 17. példa N-( L-Aszpartll ) - N(2,2',5,5-tetranietil-ciklopentánkarboni! )-R-l ,1-diamino-2-hidroxi-etán (I általános képlet, R=CH2OH, R’=H, R”=2,2,5,5-tetrametil-ciklopentil) A. O-Benzil-D-szerint (5,0 g, 25,6 millimól) dimetil-formamidban (50 ml) oldunk, klór-trimetil-szilánnal (3,053 g, 28,1 millimól) kezeljük és a keveréket szobahőmérsékleten homogén oldat képződéséig keverjük (körülbelül 1 óra). Eközben Na-benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszparaginsavat (9,14 g, 25,6 millimól) dimetibformamid/tetrahidrofurán 1:1 elegyben oldunk, lehűtjük — 15°C-ra és N-metil-morfolinnal (2,81 ml, 25,6 millimól), majd izobutil-klór-formiáttal (3,32 ml, 25,6 millimól) kezeljük. 10 perc aktiválás után hozzáadjuk az O-benzil-D-szerin-szilil-észter lehűtött oldatát, majd cseppenként N-metil-morfolint (2,81 ml, 25,6 millimól) adunk hozzá, gondoskodva róla, hogy a reakciókeverék hőmérséklete — 15°C maradjon. Az oldatot lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 4 óráig keverjük, majd vizes sósavoldattal pH 1—2-ig megsavanyítjuk. Kloroformot adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk és a vizes réteget kloroformmal újraextraháljuk Az egyesített szerves kivonatokat In sósavol dattal mossuk (3x), majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk (MgS04). Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a szilárd maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva N“-benzil-oxi-karbo - nil-ß-benzil-L-aszpartil-0-benzil-D - szerint (11,0 g) kapunk, mely TLC szerint homogén; olvadáspont 107—108°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek. B. Az A. részben leírt módon kapott terméket (10,0 g, 18,72 millimól) dimetil-formamidban (100 ml) oldjuk, lehűtjük —15°C-ra és N-metil-morfolinnal (2,05 ml, 18,72 millimól), majd izobutil-klór-formiáttal (2,43 ml, 18,72 millirfiól) kezeljük. — 15°C-on való 4 perces aktiválás után szilárd formában 1-hidroxi-benzo-triazol-ammóniumsót (3,13 g, 20,5 millimól) adunk hozzá és a keveréket —15°C-on 30 percig keverjük. 4 órás keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, kloroformot és vizet adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist kloroformmal 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
