199393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás geminális diamino-alkán édesítőszerek előállítására és alkalmazására
HU 199393 B (10,7 g, 25 millimól) jód-benzol-bisz(trifluor-acetát)-tal kezelünk az 5. példa A. részében leírt eljárást használva. A képződött oldatot csökkentett nyomáson közel szárazra pároljuk vizet és nagy feleslegben tömény sósavoldatot adunk hozzá, és a keveréket ismét szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 4,4n sósavoldat/dioxán elegyben (20 ml) oldjuk, szárazra pároljuk, a maradékot újra feloldjuk dioxánban (100 ml) és liofilizáljuk. N-(N“-benziI-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil)-R-l,l-diamino-etán-hidrokloridot (10,2 g) kapunk, mely TLC szerint homogén. H. A G. részben leírtak szerint kapott terméket (6,6 g, 15 millimól) vízmentes tetrahidrofuránban (150 ml) oldjuk, és 2,2,5,5- -tetrametil-ciklopentánkarbonil-kloriddal (az F. rész szerint előállítva; 3,1 g, 15 millimól), majd trietil-aminnal (4,2 ml, 30 millimól) kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, etil-acetátot adunk hozzá és a terméket a szokásos módon feldolgozzuk. Etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva N-(N“-benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil) -N’-(2,2,5,5-tetrametil-ciklopentánkarbonil)-R-l,l-diamino-etánt (6,0 g) kapunk, mely TLC szerint homogén; olvadáspont 122— 125°C. Az NMR spektrum megfelel a megadott szerkezetnek. I. A H. részben leírt módon kapott terméket (5,5 g) jégecetben (200 ml), 10 t% Pd/C felett a szokásos módon hidrogénezzük. Vízből többször liofilizálva és a szilárd maradékot etanol/hexán elegyből kristályosítva N- (L-aszpartil) -N’- (2,2,5,5-tetrametil-ciklopen- \ tánkarbonil)-R-l,l-diamino-etánt (2,0 g) kapunk; olvadáspont 171 —172°C. A vegyület nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC) vizsgálva homogén (körülmények: Lichrosorb RP-18; 0,01 mólos trietil-ammónium-foszfát-oldattal készült 24—33 t% acetonitril gradiens, pH 4,5; áramlási sebesség= = 1 ml/min; retenciós idő=12,31 min). Édesség=800—1000 x szacharóz. 23 15. példa N-(L-Aszpartil)-N’-(2,6-dimetil-ciklohexánkarbonil )-R-1,1 -diám ino-etán (I általános képlet, R=CH3, R’=H, R”= =2,6-dimetil-ciklohexil) A. Metil - trifenil - foszfónium-bromidot (286 g, 0,80 mól) éterben (1500 ml) szuszpendálunk és n_-butil-lítium-oldattal (1,6 mólos éteres oldat; 500 ml, 0,80 mól), majd 2,6-dimetil-ciklohexanonnal (50,4 g, 0,40 mól) kezeljük a 12. példa A. részében leírt eljárás segítségével. A nyers terméket disztillálva l-metil-2,6-dimetil-ciklohexánt kapunk; forráspont légköri nyomáson 146—154°C. B. Az A. részben leírtak szerint kapott terméket (24 g, O.lOmóí) vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk (50 ml) és nitrogéngáz alatt tetrahidrofuránnal készült 1 mólos borántetrahidrofurán-oldattal (250 ml) kezeljük. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd cseppenként 3n vizes nátrium-hidroxid-oldattal (20 ml) (habzás következik be, majd 30 t% vizes hidrogén-peroxid-oldattal (20 ml) kezeljük. A keveréket 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, nátrium-kloriddal telítjük és a keveréket keverés közben lehűtjük szobahőmérsékletre. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist szárítjuk (Na2S04) és csökkentett nyomásod bepároluk. Mennyiségi kitermeléssel 2,6-dimetil-cikohexil-metanolt kapunk. A terméket vákuumon frakcionálással tisztítjuk; forráspont légcöri nyomáson 187—210°C. C. A B. részben leírtak szerint kapott terméket (20 g, 0,14 mól) éterben (300 ml) oldjuk és tömény kénsavban (175 ml) oldott kálium-bikromát (90 g, 0,30 mól) és víz (900 ml) elegyéhez adjuk jeges fürdőt alkalmazva. A keveréket szobahőmérsékletre melegítjük és 2 napig keverjük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk (MgS04) és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot frakcionálva 2,6-dimetil-ciklohexánkarbonsavat (16,7 g) kapunk, mely GC szerint tiszta; forráspont 145—148°C D. A C. részben leírtak szerint kapott terméket (16,7 g) tetrahidrofuránban (100 ml) oldjuk és szobahőmérsékleten feles mennyiségű tionil-kloriddal (30 ml) kezeljük. Szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd az oldószert és a tionil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson lepároljuk. Mennyiségi kitermeléssel 2,6-dimetil-ciklohexánkarbonil-kloridot kapunk, melyet további tiszátítás nélkül használunk. E. N“-Benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil-D-alanil-amidot (1. példa, B. rész) (10,7 g, 25 millimól) jód-benzol-bisz(trifluor-acetát)-tal kezelünk az 5. példa A. részében leírt eljárást használva. A képződött oldatot kálium-hidrogén-karbonáttal (20 g, 200 millimól), majd 2 perc alatt hozzácsepegtetett 2,6 - dimetil - ciklohexánkarbonil - kloriddal (6,1 g, 35 millimól) kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük, majd a szokásos módon feloldozzuk, azzal a különbséggel, hogy a termék a végső kivonat Na2S04 felett való szárítása folyamán kristályosodik ki. Ezért az oldatot forrásig melegítjük, forrón leszűrjük és a Na2S04-et etil-acetáttal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva és a maradékot etil-acetátból átkristályosítva N- (N-benzil-oxi-karbonil-benzil-L-aszpartil) -N’- (2,6-dimetil-ciklohexánkarbonil)-R-l,l-diamino-etánt (4,5 g) kapunk, amely TLC szerint homogén; olvadáspont 146—150°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek. F. Az E. részben leírtak szerint kapott terméket (4 g) jégecetben (150 ml) 10 t% Pd/C felett a szokásos módon hidrogénezzük. Vízből többször liofilizálva és a szilárd maradékot etanol/víz elegyből kristályosítva N-(L-aszpartil)-N’-(2,6-dimetil-ciklohexánkarbonil)-R-l,l-diamino-etánt (0,8 g) kapunk. Édesség=150—200 x szacharóz. 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
