199390. lajstromszámú szabadalom • Kémiai eljárás
1 HU 199390 A 2 A találmány meghatározott izomer-arányú (I) képletű [oC-ciano-3-fenoxi-benzil)-3-(2,2-diklórvinil)-2,2-dimetil-ciklopropán-karboxilát (szabad ill. R-ISO nevén cypermethrine, továbbiakban cipermetrin) enantiomer-keverékek előállítására vonatkozik aszimmetrikus transzformációval. A leírásban a képletben oC-val jelölt királis szénatomhoz képest a szubsztituensek térállását S és R jelöléssel jellemezzük. A .cisz' és .transz' jelöléssel a ciklopropán-gyűrű 3 szénatomján lévő szubsztituensek elhelyezkedését jelöljük az 1 szénatom szubsztituensének abszolút térállását ÍR illetve IS - előtagként adjuk meg. A különféle enantiomerek illetve enantiomer-párok jelölésére a leírásban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk adott esetben: la lRciszS és lSciszR elegye alfametrin (Fastac) Ib IRtranszS és IStranszR elegye (Transmix) Ic lRciszR és lSciszS elegye Id IRtranszR és IStranszS elegye If lRciszS lg IRtranszS Ih lSciszR Ii IStranszR la + Ib aszimmetrin (Chinmix) t% a leírásban mindig tömeg%-ot jelent. Ismeretes, hogy a cipermetrin la és Ib izomerjeit 55 : 45 - 25 : 75 arányban tartalmazó enantiomer keverékek - aszimmetrin néven, Chinmix védjegy alatt - igen értékes hatóanyagok különféle artropodák ellen (158/85 asz. magyar szabadalmi bejelentés). Ezek kártevőirtó hatása magasabb, emlős toxicitása alacsonyabb, mint azoknak a cipermetrin keverékeknek, amelyek a 8 lehetséges izomert együtt tartalmazzák. A hatóanyag előállítására több eljárás vált ismertté, de ezek között nem szerepel az aszimmetrikus transzformáció olyan elegyekből kiindulva, amelyek mind a 8 izomert tartalmazzák. Mivel a cipermetrin kémiai szintézisénél a legcélszerűbben megvalósítható üzemi gyártások során általában olyan termék keletkezik, amely a 8 izomert együtt tartalmazza, a gazdaságos aszimmetrin-gyártás célkitűzések között olyan megoldás is kívánatossá vált, amely ezen 8 izomeres keverékből egyszerű módszerrel, üzemileg is jól reprodukálható módon közvetlenül eredményezi a kivánt enantiomereket megfelelő arányban tartalmazó hatóanyagot. Az ismert előállítási eljárás szerint kellő tisztaságú cipermetrin alkalmasan megválasztott körülmények között szelektíven kristályosítható megfelelő oldószer, hőmérséklet, tiszta oltókristály alkalmazása és igen lassú kristályosítás mellett. Így a kiindulási cipermetrin (la) és (Ib) izomerpár tartalmára számított 80 t%-os termeléssel kinyerhető az (la) és (Ib) elegye. Az eljárás hátránya, hogy a cipermetrin többi - biológiailag értéktelen - sztereoizomerje hasznositatlan marad. (158/85 asz. magyar szabadalmi bejelentés). Találmányunk feladata a 8 izomeres elegyből másodfajú aszimmetrikus transzformációval való Chinmix előállítása. A másodfajú aszimmetrikus transzformáció (Mislow, Introduction to Stereochemistry, 1966, 122. oldal) elvének alkalmazását a piretroidok között először az (If) lRciszS-dibróm-vinil-származék, a deltametrin szintézisénél két cisz-izomer elegyéből kiindulva írták le (Chemistry and Industry 1984. 200. old). Ebben az esetben a termék egyetlen sztereoizomert tartalmazó királis molekula, amelynek olvadáspontja 120 °C. Ez tehát viszonylag egyszerű rendszert reprezentál, mivel az egyensúlyi elegyben csak két sztereoizomer van jelen és csak az egyik sztereoizomer molekula kristályosodik ki. A cipermetrin egyik cisz-enantiomerpárja, amely az la (lRciszS-ISciszR) cipermetrin izomerpárt 1:1 arányban tartalmazza, alfametrin néven ismeretes. Az alfametrin előállítása a transz-izomereket nem tartalmazó, gyakorlatilag csak a négy cisz izomerből álló (la + Ic) cisz-cipermetrinből kiindulva másodfajú aszimmetrikus transzformációval történt. Ennek során a cisz cipermetrin szekunder vagy tercier aminban (oldószer nélkül) létrehozott epimerizálódó egyensúlyi elegyéből 70-0 °C-on való oldással és kristályosítással az la alfametrint izolálták, mig a másik enantiomer pár eközben folytonosan epimerizálódott (186.406 és 186.407 sz. magyar szabadalmi leírások). Hasonló elvi alapon írták le a cipermetrin négy transz sztereoizomerje elegyéből (Ib-Id) kiindulva az Ib (IRtranszS és IStranszR) enantiomer pár előállítását (T/41962 sz-on közzétett magyar szabadalmi bejelentés) trialkil-aminokkal vagy szervetlen bázisokkal oldószer nélkül, vagy oldószerben (pl. petroléter) 2,6-di-tercier-butil-4-metil-fenol jelenlétében 30-60 °C-on végzett epimerizációval. A szakirodalomban mindezideig nem jelent meg olyan eljárás, melyben a cipermetrin valamennyi szterikus és optikai izomerjének elegyéből (la + Ib + Ic + Id) kiindulva valósítottak volna meg másodfajú aszimmetrikus transzformációt alkalmazó átalakítást. Az irodalomban - cisz izomerekből kiinduló reakciónál - inkább a nehéz kivitelezhetőségre van utalás. így a 67461 sz. Európa-szabadalmi leírás szerint - amelyben az la ' izomerpár előállítását írják le (6. oldal 29-48 sor) - az (la + Ic) izomerelegy trietil-aminban való transzformációjakor a kiindulási anyagban 6 illetve lOX-os transz izomerszennyezés jelenléte a kinyerhető la anyag kitermelését 63 illetve 36%-ra csökkentette. Magasabb 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
