199389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klór-oxitetraciklin-hemiketál-hidrobromid só előállítására és dehidratálására
3 ni-; 133003 n 4 kell felhasználni. 10%-nyi vizet eleve tartalmazó kiindulási anyag esetében ez, az elméletileg szükséges dehidratáló ágens mennyiségének legalább a négyszeresse. Mindezen tények ismeretében érthető, hogy miért jelentett fejlődést az a megoldás, amely szerint a (II) képletű hemiketálbázisból 2 mól vízzel kristályosodó sósavsót képezve tisztább, stabilabb terméket nyernek. A sósavsó képzés azonban általában nehezen kapcsolható össze a klórozással oldékonysági okok miatt. Ezért a (II) képletű hemiketál bázist előbb el kell különíteni, és ezután vízmentes körülmények között lehet a sóképzést megvalósítani. A már említett 170.051 sz. magyar szabadalom összekapcsolja a klórozást a sóképzéssel. Ez az eljárás ipari méretekben azonban nehezen megvalósítható, extrém körülmények között zajló folyamat. Az egyik probléma az, hogy a klórozás víz jelenlétében történik, az ezt követő sóképzés során keletkező hemiketál sósavsó azonban vízben igen jól oldódik. Hátrány az is, hogy a pillanatszerű lezajló klórozáskor elsődlegesen keletkező, és az adott körülmények között oldatban lévő (II) képletű hemiketál bázis bomlása a keletkezés pillanatában szinte azonnal megindul. Ennek megállítására alapvető feltétel, hogy a sóképzéshez szükséges sósav egész tömege késedelem nélkül a reakcióelegybe jusson, mivel a bomlás savas közegben megáll. Minthogy az oldékonysági viszonyok miatt vizes vagy alkoholos sósavat használni nem lehet, ez csak úgy lehetséges, ha a száraz sósavgázt előre elnyeletik acetonban, és az így nyert sósavas acetont adják a reakcióelegyhez. Ez a módszer azonban ipari szempontból szokatlan, kémiailag pedig nem ajánlott, hiszen közismert dolog, hogy a ketonok erős ásványi savak hatására autokondenzációs reakciókat mutatnak. Ha pl. hűtött acetonban sósavgázt vezetünk, akkor mezitiloxid, majd foron keletkezik. Egy másik megoldás szerint (219021 sz. NDK-beli szabadalmi leírás) 5-oxitetraciklin-sósavsót benzol-szulfon-klór-amidnátriummal (Neomagnol) klóroznak vizes acetonban, majd a reakcióelegyet sósav és aceton elegyével kezelve a (III) képletű 11 a-klór-5- -oxitetraciklin-6,12-hemiketál sósavsóját nyerik, amely azonban a kedvezőtlen oldékonysági viszonyok .miatt, a szabadalmi leírás által deklaráltan 14 tf% nátriumkloridot tartalmaz. Az előzőekben vázolt problémakör olyan megoldását kerestük, amely nagyüzemi gyártás esetén is jól alkalmazható. Másszóval kerestük a (II) képletű 11a-klór-5-hidroxi-tetraciklin-6,12-hemiketálnak egy olyan sóját, esetleg származékát, amely stabil, könnyen preparálható, a metaciklin ill. a doxiciklin szintézisébe jól beilleszthető, és segítségével olyan technológia alakítható ki, amely elkerüli a túlérzékeny (II) képletű hemiketál bázis preparálását. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy ha (II) képletű hemiketál bázist vízzel elegyedő szerves oldószerben, célszerűen etanolban vagy acetonban tömény, vizes hidrogénbromid oldattal kezelünk, akkor közel kvantitatív mennyiségben nyerjük a (III) képletű 11a-klór-5-hidroxi-tetraciklin-6,12-hemiketál hidrobromidot. A találmányunk szerinti (III) képletű hid - robromid rendelkezik mindazon tulajdonságokkal, amelyek alkalmassá teszik arra, hogy a fent vázolt problémakör megoldásának alapjául szolgáljon. Stabil, kedvező oldékonysági tulajdonságai miatt könnyen preparálható, tiszta anyag. Külön előnyként jelentkezik, hogy legfeljebb egy mólnyi kristályvízzel kristályosodik, szemben a (II) képletű hemiketál bázissal, amely általában három, és ennek sósavsójával, amely két kristályvizet tartalmaz. Az alacsony víztartalom valószínűleg összefügg az új só jó stabilitási és szűrési tulajdonságaival. Felhasználása a doxiciklin (vagy metaciklin) szintézis dehidratáló lépésében erőteljesen lecsökkenti a szükséges veszélyes dehidratáló szer mennyiségét, amely körülmény komolyan növeli a reakció biztonságos kivitelezhetőségét, és kedvező helyzetet teremt a 1 la-klór-6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin vagy savaddíciós sóinak kipreparálásánál. A (III) képletű új só különösen előnyösen használható a metaciklin, hidrogénbromid só és/vagy a doxiciklin hidrogénbromid só előállítását célzó szintézisekben, amely termékek gyógyászati szempontból azonos értékűek a megfelelő sósavsókkal. A (III) képletű vegyület előállítása (II) képletű hemiketál bázisból egyszerűbben és olcsóbban valósítható meg, mint az általánosan ismert és használt sósavsóé. A (III) képletű új só megismerése lehetővé tette egy olyan, az (I) képletű 5-oxi-tetraciklinből vagy savaddíciós sóiból kiinduló szintézis kidolgozását, amely egy lépésben és üzemben jól megvalósíthatóan oldja meg a 1 la-klórozást, és a sóképzést, ily módon elkerülve a (II) képletű hemiketál bázis, az eddigi ismeretek szerint kényszerű, kipreparálását. Találmányunk értelmében a kitermelés az (I) képletű 5-oxi-tetraciklin bázisra számolva 85—95%. Ez az eljárás összehasonlítva az előzőekben tárgyalt 170.051 sz. magyar szabadalmi eljárással, magasabb kitermeléssel dolgozik, tekintetbe véve azt a körülményt, hogy az ott megadott kitermelési érték (78,4%) a 5-oxitetraciklin-sósavsóra vonatkozik, amelynek előállítása jó minőségű 5-oxitetraciklinből is csak 90—95%-os termeléssel oldható meg. Valójában 70,6—74,5% érték szerepel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
