199389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klór-oxitetraciklin-hemiketál-hidrobromid só előállítására és dehidratálására
HU 199389 A Az 5-oxitetraciklinbôl kiinduló egy lépéses szintézis sikere szempontjából igen fontos felismerés volt az, hogy az oxitetraciklin-hidrogénbromid sója oldékonysági okok miatt különösen jól használható a lla-klórozás kiindulási anyagaként. Ez azért is érdekes, mert a tetraciklinvázas antibiotikumok szintézisében szinte kizárólag csak a megfelelő sósavas sót alkalmazzák. Az 5-oxitetraciklin *HBr só, ellentétben a megfelelő sósavsóval, jól oldódik acetonban, így a klórozás akár vízmentes körülmények között is végrehajtható, ideális helyzetet teremtve a klórozott termék vízben jól "oldódó sóinak leválasztásához. Meg kell azonban azt is jegyeznünk, hogy az 5-oxitetraciklin-HBr só kialakítása kényesebb feladat, mint a sósavsóé. Igen fontos szempont a megfelelő klórozószer kiválasztása is. Klórozószerként leggyakrabban N-klór-szukcinimidet használnak, gazdaságos ipari eljárás kidolgozásánál azonban a jóval olcsóbb benzol-szulfon-klór-amid-nátrium (továbbiakban: Neomagnol) használatát érdemes megfontolni. A Neomagnollal való munka azonban nem olyan egyszerű, mint N-klór-szukcinimid alkalmazása esetén. Az 5-oxitetraciklin 1 la-klórozásánál három alapvető szempontot kell figyelembe venni: 1. ) A klórozás csak 6—8 pH tartományban játszódik le megfelelő mértékben. 2. ) A klórozószert a lehetőségek szerint fokozatosan kell az 5-oxitetraciklinhez adagolni, mivel könnyen képződik többszörösen klórozott származék. 3. ) A klórozás igen gyorsan játszódik le, és meglehetősen nagy hőfejlődéssel jár. N-klór-szukcinimid használata esetén az 5- -oxitetraciklin savaddíciós sójából trietil-aminnal szabadítják fel az 5-oxitetraciklin bázist, majd ezt a reakció előrehaladásával párhuzamosan adagolt N-klór-szukcinimiddel klórozzák. A Neomagnolnál azonban más a helyzet, mivel egyazon molekula (a Neomagnol) viseli a bázikus és klórozó tulajdonságokat el nem választhatóan, ezért optimális esetben egyszerre kell összehozni a reakciópartnereket ahhoz; hogy a Neomagnol mindkét funkcióját megfelelő időben és módon tudja ellátni. Tekintettel arra, hogy mind a lla-klórozás, mind pedig az „in situ" felszabaduló vízmentes 5-oxitetraciklin bázis átalakulása a közegben oldhatatlan 5-oxitetraciklin-dihidráttá igen gyors folyamat, a neomagnolnak a klórozás perceiben a reakció szempontjából hozzáférhetően, tehát feloldva, vagy könnyen feloldható állapotban kell jelen lennie. Mivel a Neomagnol az eddigi gyakorlat szerint közegként általánosan használt acetonban nem oldódik, megfelelő mennyiségű víz jelenlétére van szükség ahhoz, hogy a klórozás megtörténjen. A víz jelenléte azonban a klórozást közvetlenül követő sóképzést az előzőekben tárgyalt módon zavarja. 5 4 Munkánk során meglepő módon azt találtuk, hogy az alkoholok, különösen a metanol, amely a Neomagnolnak igen jó oldószere, kiválóan alkalmas közeg, megfelelő körülmények között, a lla-klórozás és az azt követő sóképzés együttes megvalósításához annak ellenére, hogy a (II) és (III) képletü vegyületekre nézve nem tekinthető közömbös oldószernek. Metanolban ugyanis a (II) és (III) képletü vegyületek a pH-tól és természetesen a hőmérséklettől függő mértékben bomlást szenvednek. A bomlási folyamat már semleges pH tartományban is jelentős; a savas tartomány felé haladva azonban csökkenő mértékű, és pH=l-nél már nem következik be. Ennek megfelelően az irodalom tanúsága szerint az 5-oxitetraciklin 1 la-klórozásánál eddig még sehol sem használtak közegként metanolt. Metanol vagy metanol-aceton elegy használata esetén a klórozás a vizes rendszerekhez képest lassúbb lefűvatásü, s ennek üzemi megvalósítás esetén több előnye van. Egyrészt kisebb az időegységben felszabaduló hőmennyiség, amelynek elvezetése könnyebben megoldható, másrészt lehetőség nyílik arra, hogy a reaktánsokat az időben elhúlva adagolják. Emellett víz helyett metanol használata esetén a (11) képletü hemiketál sói könnyebben, kevesebb kicsapó oldószer felhasználásával nyerhetők ki szilárd formában. Meglepve tapasztaltuk, hogy míg a klőrozás víz-aceton rendszerben való kivitelezése esetén az azt követő hidrobromid só képzés 40—50°C-on játszódik le kielégítően, addig metanol-aceton használata esetén már —20 és —10°C-on is kialakul a termék hidrobromid sója, amely a reakcióelegy víz és szerves oldószer tartalmától függően hidrát, vagy szerves oldószer szolvát formájában kristályosán válik ki az oldatból. A vizet és szerves oldószert tartalmazó terméket szárítva, vagy 25—50°C-on etanollal vagy acetonnal kezelve a (III) képletü hidrobromidot kapjuk, tömény, vizes hidrobromidot tartalmazó etanollal kezelve a (III) képletü hid - robromid-monohidrátjához jutunk. A vizet és a szerves oldószert tartalmazó (III) képletü só nem állandó, a körülményektől függő gyorsasággal, néhány nap, esetleg néhány hét alatt a (III) képletü hidrobromid valamely hidrátjává alakul. A szerves oldószer szolvátok és hidrátok infravörös színképük alapján jól megkülönböztethetőek, így a különböző formák egymásba alakulásai spektrofotometriásán jól követhetőek. A kristályvizet tartalmazó (III) képletü terméket vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítva, vagy 70—80°C-on vákuumszárítószekrényben néhány órát tartva, víztartalma bomlás nélkül 0,1—0,2%-ra csökkenthető. Kipreparált (II) képletü hemiketálból kiindulva, a (II) képletü lla-klór-5-hidroxi-tetraciklin-6,12-hemiketál hidrogénbromid-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
