199388. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás alfa-aminosavak terc.-butil-észterének és/vagy éterének előállítására
Az oldatot —35°C-ra lehűtjük, és ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 4,8 1 (mintegy 55 mól) izolputént, majd belecsepegtetünk 108 ml, (1,08 mól) trifluor-metán-szulfonsavat. Á reakcióelegyet 1 órán át —30°C-on keverjük. A reakció ezalatt teljessé válik a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint [Merck gyártmányú Kieselgel 60 jelű lemezen, 49:1 térfogatarányú kloroform-metanol eleggyel]. Ezt követően a reakcióelegyhez —35°C-on 200 ml piridint adunk, majd a 12 semlegesített reakcióelegyet egyesítjük, és szobahőmérsékletre melegítjük. Az izobutént elpárologtatjuk a reakcióelegyből, majd a maradékot egyszer 80 1 vízzel, egyszer 60 1 1 mól/ /I koncentrációjú sósav-oldattal, végül ismét egyszer 50 1 vízzel kirázzuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A Z-Tyr('Bu)-OMe-t olajszerű maradékként kapjuk meg. b) Lúgos hidrolízis Az előzőek szerint kapott Z-Tyr('Bu)-OMet 45 1 dioxánban feloldjuk, az oldatot + 10°C- ra lehűtjük és hozzáadunk 60 1 vízben oldott 3,15 kg (78,7 mól) nátrium-hidroxidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd kétszer 60 1 éterrel kirázzuk. A vizes fázist 6,3 1 sósav-oldattal 2,0— 2,5 pH-értékre megsavanyítjuk, a kivált olajszerű anyagot 45 1 etil-acetáttal extraháljuk. Az elválasztott vizes fázist még egyszer extraháljuk 30 1 etil-acetáttal. Az egyesített etil-acetátos fázisokat egyszer 60 1 és egyszer 20 1 vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal vízmentesítjük. A nátrium-szulfátot kiszűrjük, kétszer 15 1 etil-acetáttal mossuk. Az etil-acetátos oldatokat egyesítjük és a kapott 140 1 oldathoz 12,4 1 (62 mól) diciklohexil-amint adunk. A kivált kristályos Z-Tyr ('Bu) -OH • DCHA sót 24 óra múlva szűrjük, 10 1 etil-acetáttal mossuk, szárítjuk. így 29.1 kg (a Z-Tyr-OMe-re számítva 80%) Z-Tyr (^Bu)-OH-DCHA sót kapunk. Op.: 156—156,5°C. [a]o4=+33,3° (c=l, EtOH). A fenti példákban azonos eredményre jutunk, ha a piridint trietil-aminnal helyettesítjük. Ebben az esetben a katalizátorként használt trifluor-metán-szulfonsav 1 ml-ére 2.1 ml trietil-amint kell számolni. Az előző kiviteli példák szerint eljárva a következő terc.-butilezett származékokat állítjuk elő (az izolált vegyület neve után megadjuk az alkalmazott trifluor-metán-szulfonsav mennyiségét mól%-ban, az izobuténezési reakcióelegy hőmérsékletét és a reakció idejét, az elért kitermelést, a termék olvadáspontját és fajlagos forgatóképességét): Z-Ser/'Bu/-OH: 10 mól%; —20— —25°C; 1 ó; 70%; 84-85°C; l«ll4=+21,6° (c=2, EtOH); Z-Tyr/'Bu/-OH: 20 jnól%; -25-—30°C; 1 ó; 76%; 74—75°C; [a] S4=+9,6° (c=2, AcOH) ; 5 4 H-Ser/'Bu/-0'Bu• HC1; 20 mól%; —15— —20°C; 3 ó; 86%; 171 —173°C; [a] “=-4,9° (c=2, DMF); H-Val-O'Bu-HCl: 15 mól%; —15— —20°C; 1,5 ó; 85%; 147-149°C; [aß4=+20,5° (c=2, EtOH); H-Asp/O'BuZ-O'Bu-ox.: 20 mól%; —10— —15°C; 2 ó; 82%; 154—157°C; la}l4=+7,2° (c=l, EtOH); Z-Asp/0'Bu/-OH• DCHA: 20 mól%; —5 — —8°C; 1 ó; 84%; 124—126°C; [a]g<=+5,5° (c=2,9%, AcOH) Z-Glu/0'Bu/-OH• DCHA: 20 mól%; —5 — —8°C; 1 ó; 87%; 138—140°C; MŐ4=+7,1° (c=2, MeOH). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1) Javított eljárás a-aminosavak terc.-butil-észterének és/vagy terc.-butil-éterének szerves sav jelenlétében, oldószeres közegben, hűtés mellett izobuténnel történő reagáltatás útján való előállítására, azzal jellemezve, hogy szabad észterezni és/vagy éterezni kívánt karboxil-, és/vagy hidroxil- vagy szulfhidrilcsoportot és védett amino-, valamint adott esetben alkil- vagy aralkilcsoporttal védett észterezni vagy éterezni nem kívánt karboxil- vagy hidroxilcsoportot tartalmazó a-aminosav-származékot diklór-metánban oldva, 10—20 mól% trifluor-metán-szulfonsav katalizátor jelenlétében —5 — —35°C közötti hőmérsékleten, légköri nyomáson 1—4 órán át izobuténnel reagáltatjuk, majd a reakció lezajlása után a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten egy tercier aminnal vagy piridinnel semlegesítjük, és kívánt esetben az elkülönített terc.-butilezett a-aminosav-származékról önmagában ismert módon savas vagy lúgos közegben végzett hidrolízissel vagy hidrogénül ízissei lehasítjuk a védőcsoportot és a kapott terc.-butilezett a-aminosav-származékot kívánt esetben savval vagy bázissal végzett kezeléssel történő sóvá alakítás után elkülönítjük. 2) Az 1. igénypont szerinti eljárás Z-Thr/'Bu/-OH-diciklohexil-amin-só előállítására, azzal jellemezve, hogy Z-Thr-OMe-t —20— —25°C hőmérsékleten 10 mól% trifluor-metán-szulfonsav jelenlétében 2 órán át reagáltatunk izobuténnel, a kapott Z-Thr/'Bu/-OMe-t elkülönítés után bázisos közegben végzett hidrolízissel Z-Thr/'Bu/-OH-vá alakítjuk, majd diciklohexil-aminnal reagáltatva sóvá alakítjuk. 3) Az 1. igénypont szerinti eljárás H-Thr/'Bu/'O-'Bu-oxalát előállítására, azzal jellemezve, hogy Z-Thr-OH-t —15------20°C hőmérsékleten 20 mól% trifluor-metán-szulfonsav jelenlétében 3 órán át reagáltatunk izobuténnel, a kapott Z-Thr/'Bu/'O'Bu-rôl elkülönítés után katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk a Z védőcsoportot, 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
