199385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-halogén-dikarbonsavak és származékaik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199385 B 8 sékletre lehűtjük és hozzáadunk 1,068 g (8 mmól) N-klór-szukcinimidet 20 ml kén-diklorid-oxidban oldva. Ezután az elegyet további 4,2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a kérç-diklorid-oxid feleslegét vákuumban szobahőmérsékleten eltávolítjuk. Ezután a maradékhoz kevés tetraklór-metánt adunk és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékhoz ismét tetraklór-metánt adunk és a szilárd szukcinimidet kiszűrjük, majd azt tetraklór-metánnal mossuk és az egyesített szűrleteket 0—5°C-ra lehűtjük, majd jeget adunk hozzá. A jeges-vizes hűtőfürdőt eltávolítjuk és az anyaghoz kevés tetrahidrofuránt adunk, majd az így kapott oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten erőteljesen tovább keverjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk, amikor is a kapott olajos anyag egy bizonyos idő elteltével kristályosodik. Kvantitatív kitermeléssel 700 mg termékhez jutunk, melyet ciklohexánból átkristályosítunk. így a kívánt termékből 545 mg-ot kapunk, a vegyület olvadáspontja: 71—72°C. Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületet: a) 2,15-Diklór-hexadekán-l,16-disav-diizopropil-észter, színtelen olajos anyag; klóratom meghatározás: számított: 16,14%, talált: 16,99%; IR-spektrum (cm-'): 1739 (CO); 1179; 1107. 3. példa 2.15- Dibróm-2,15-díklór-hexadekán-l,16- -disav 2.15- diklór-hexadekán-l,16-disav - diizopropil-észter tetrabróm-metánnal (CBr4) végzett brómozásával színtelen olajos anyag alakjában 2,15-dibróm-l,15-diklór-hexadekán-l,16 -disav-diizopropil-észtert kapunk. Ezt kénsav és óleum elegyével elszappanosítjuk és így megkapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja: 59—61 °C. 4. példa 2,2,13,13-tetraklór-tetradekán-l,14-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása 0,8 g (2 mmól) 2,2,13,13-tetraklór-tetradekán-l,14-dikarbonsavat feloldunk 40 ml abszolút metanolban, az oldatot hidegen telítjük hidrogén-klorid gázzal és 1 órát keverjük szobahőmérsékleten. A kapott elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot éterben felvesszük, vízzel, nátrium-karbonát-oldattal, majd újra vízzel mossuk, ma’gnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk (a nyersterméket kvantitatíve megkapjuk). Heptán és etil-acetát 10:1 arányú elegyével végzett gyors kromatográfiával 89% kitermeléssel kapjuk a cím szerinti dimetilésztert tiszta olaj formájában. NMR-spektrum (300 MHz, deutero-kloroformban) ppm: 1*21-—1,40 (m, 12H, CH2-csoportok), 1,44— 1.56 (m, 4H, CH2CH2CC12-), 2,37—2,45 (m, 4H, CH2CH2CC12-), 3,85 (s, 3H, OCH3). 7 5. példa 2,2,13,13-tetraklőr-tetradekán-l, 14-dikarbonsav-dinátriumsó előállítása 60 g 2,2,13,13-tetraklór-tetradekán-l,4-dikarbonsavat feloldunk 400 ml 96% -os etanolban és elegyítjük 12 g (2 egyenérték) nátrium-hidroxid 150 ml 96%-os etanollal készített keverékével. Az elegyet 6 órát állni hagyjuk szobahőmérsékleten, a dinátriumsó kiválik. Kitermelés 93%, olvadáspont 280°C fölött. 6. példa 2,2,13,13-tetraklór-tetradekán-l,14-dikarbonsav-bisz(dietil-amid) előállítása 1. eljárás 4,24 g (0,01 mól) 2,2,13,13-tetrakIór-tetradekán-l,14-dikarbonsav-dimetilésztert 10,3 ml (7,3 g, 0,1 mól) dietil-aminban egy éjszakán át forralunk enyhe visszafolyatás közben. Lehűlés után a lombik tartalmát felvesszük metilén-kloridban, híg sósavoldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A terméket gyorskromatográfiával tisztítjuk hexán és etil-acetát 10:1 arányú elegyében. Kitermelés: 55%. NMR-spektrum (300 MHz, deutero-kloroformban), ppm: 1,45—1,60 (m, 4H, CHjCHjCCV), 2,38— 2,46 (m, 4H, CH2CH2CC12-), 3,05—3,50 (d,d,d, 4H, 2XNCH2CH3)~ 2. eljárás 8 g (0,02 mól) 2,2,13,13-tetraklór-tetradekán-l,14-dikarbonsavat 40 ml száraz metilén-kloridban szobahőmérsékleten elegyítünk 44 ml (7,14 g, 0,06 mól) tionil-kloriddal és az elegyet keverés és enyhe visszafolyatás közben forraljuk, amíg a hidrogén-klorid fejlődés befejeződik, majd rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot 20 ml abszolút metilén-kloriddal elegyítjük és újra bepároljuk, így 8,2 g (95%) nyersterméket kapunk sárga olaj alakjában. A kapott nyers savklorid 4,3 g-jának (0,01 mól) 15 ml abszolút metilén-kloriddal készített oldatát hozzácsepegtetjük 5,2 ml (37 g, 0,05 mól) dietil-amin 30 ml metilén-kloriddal készített oldatához. A csepegtetést 0°C-on kezdjük, és az elegy hőmérséklete a csepegtetés befejezésére szobahőfokra emelkedik. Az elegyet még 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd feldolgozzuk; a lombik tartalmát 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk, vízzel kétszer mossuk, majd 3—3-szor mossuk nátrium-karbonát oldattal, vízzel, 2n sósavoldattal és újra vízzel. A metilén-kloridos fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 94% kitermeléssel kapjuk a nyers cím szerinti terméket, amelynek NMR-spektruma megegyezik az 1. eljárásnál megadottal. A lipidszint-csökkentő hatást az alábbi új vegyületek vonatkozásában határoztuk meg: 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
