199385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-halogén-dikarbonsavak és származékaik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199385 B 6 kívánt eredmény elérése céljából normális esetekben egy kilogramm testtömegre számítva 0,5—40 mg, előnyösen 1,0—20 mg hatóanyag már kellően hatásos és ezt egyszerre vagy több részadagban adjuk be. A példákban szereplő vegyületeken túlmenően előnyösek még az alábbi találmány szerinti vegyületek, valamint ezek metil-, etilvagy izopropil-észterei, illetőleg -amidjai: -2,2,13,13-tetraklór-tetradekán-l,14-dikarbonsav, amelynek olvadáspontja: 121 — 122°C; klórtartalom meghatározás: számított: 35,2%, talált: 35,8%. IR-spektrum (cm-1): 1717 (CO); 1279; 1264; 730; -2,15-dibróm-2,15-diklór-hexadekán-l,16-dikarbonsav, melynek olvadáspontja: 59—61°C; és-2,15-dibróm-2,15-diklór-hexadekán-l,16-drkarbonsav-diizopropilészter, melynek IR-spektruma (cm-1): 1734 (CO); 1375; 1271; 1179;1106. A következő példákban néhány találmány szerinti vegyület előállítását közelebbről is megmagyarázzuk: 5 1. példa 2,2,15,15-Tetraklór-hexadekán-l,16-disav a) 2,2-Diklór-ecetsav-izopropil-észter 9 g (60 mmól) diklór-acetil-kloridot cseppenként beadagolunk 20 g 3°C-ra hűtött (jég—víz hűtőfürdő) izopropanolba. Ezután a reakcióoldatot 30 percig szobahőmérsékleten tovább keverjük. Az alkohol feleslegét szobahőmérsékleten vákuumban eltávolítjuk, ezt követően a maradékhoz jeges víz és diklór-metán keveréket adunk. A fázisok elválasztása után a szerves fázist egymás után vízzel vizes nátrium-hidrogén - karbonát - oldattal, majd ismét vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 7,5 g diklór-ecetsav-diizopropil-észter marad vissza, ami 73%-os kitermelésnek felel meg. 67—68°C-on és 24 hPa nyomás alatt végzett desztillációval az anyagot színtelen folyadék formájában kapjuk meg. b) 2,2,15,15-Tetraklór-hexadekán-l,16-disav-diizopropil-észter Egy háromnyakú lombikban száraz nitrogénatmoszféra alatt 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 2,02 g (20 mmól) vízmentes diizopropil-amint. Ezt az oldatot külső jeges-vizes hűtőfürdővel 3°C-ra lehűtjük, majd keverés közben egy injekciós fecskendő segítségével 14 ml 1,42 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot (20 mmól) adunk hozzá. Az oldatot továbbra is 3°C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd —78°C hőmérsékletre lehűtjük és 20 ml hexametil-foszforsav-triamidot (HMPT) adunk hozzá. A reakcióelegy sárga színűvé és viszkózussá válik. 4 További 30 percig tartó —78°C-on végzett keverés után hozzáadunk 3,42 g (20 mmól) diklór-ecetsav-diizopropil-észtert 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. Ezután 20 percig tartó és —78°C-on végzett keverést követően 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva 3,28 g (10 mmól) 1,12-dibróm-dodekánt csepegtetünk az elegyhez, melyet még 35 percen át tovább keverünk. Ezután az elegy hőmérsékletét lassan (2 óra alatt) hagyjuk —20°C-ra felmelegedni és ezen a hőmérsékleten még 30 percig tovább keverjük, majd az oldatot jég és tömény kénsav keverékére öntjük. Petroléterrel (forráspont: 40—60°C) végzett extrahálás és a szokásos feldolgozás után egy olajos maradékot kapunk. Ezt szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást lineáris gradiensü diklór-metán — petroléter (forráspont: 40—60°C) elegyekkel végezzük. Ilyen módon színtelen szilárd anyag formájában 3,5 g2,2,15,15-tetraklór-hexadekán-l,16-disav -diizopropil-észtert kapunk, ami 68%-os kitermelésnek felel meg. NMR-spektrum (300 MHz, deutero-kloroformban), ppm: 1,45—1,55 (m, 4H, 2XCH2CH2CC12-), 2,35— 2,45 (M, 4H, 2XCH2CH2CC12-), 5,03 (m, 2H, 2XCH < észter). IR-spektrum: 1740 cm-1 (s), karbonilcsoport, 1265 cm-1 (m), 1105 cm-1 (m). c) A vízmentes 2,2,15,15-tetraklór-hexadekán -1,16-disav-diizopropil-észterhez hozzácsepegtetünk 3 g 3°C-rá lehűtött savkeveréket, amely tömeg szerint (w/w) 1:1 arányban 96—98%os kénsavból és óleumból áll. Az elegyet 10 percen át 3°C hőmérsékleten keverjük, miközben annak szine narancsszínbe csap át. Ekkor a fenti savkeverékből további 2 g-ot csepegtetünk hozzá, amíg az észter teljesen feloldódik és az elegyet 15 percig 3°C-on keverjük. Ezután a reakcióoldatot —78°C-ra lehűtjük és jég/diklór-metán keveréket adunk hozzá. A megfagyott keveréket szobahőmérsékletre történő lassú felmelegedés és egy porcellánspatulával végzett keverés közben oldatba visszük, mimellett az oldat színtelen lesz. A fázisok elválasztása után a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk és az egyesített szerves kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 150 mg színtelen szilárd anyag marad vissza (90%-os kitermelés), melynek olvadáspontja (ciklohexánból végzett átkristályosítás után) 113,5 — 114,5°C. 2. példa 2,15-Diklór-hexadekán-1,16-disav ”* 572 mg (2 mmól) 1,16-hexadekán-disavat feloldunk 20 ml kén-diklorid-óxidban (tionilklorid) és az oldatot 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az acil-klorid képződését IR-spektroszkópiával követjük [az 1790 cm-1- nél észlelhető csúcs (COC1) növekedése és az 1695 cm-1-nél észlelhető csúcs (COOH) csökkenése] . Ezután á reakcióelegyet szöjjahőmér-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
