199292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás isémiás szivbántalmak kezelésére alkalmas, dibenzo-diazepin-származék hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199292 B 2 A találmány tárgya eljárás isémiás szivbántalmak kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására; a gyógyszerkészítmények 6-klór-5,10-dihidro-5-[(l-metil-4-piperidinil)-acetil]-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11-ont és/vagy (+)-6-klór-5,10-dihidro-5[(l-metil-4-piperidinil)-acetil]-llll-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-ont és/vagy e vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal képzelt gyógyászatiig elfogadható sóit tartalmazzák. A 2 115 411 számé brit szabadalmi leírásban (amely megfelel a 0 085 892 számú európai szabadalmi leírásnak) és a 4 668 674 számú USA-beli szabadalmi leírásban olyan vegyületeket írnak le, amelyek Mi-szelektiv muszkarinreceptor antagonistákként gátolják a gyomorsavelválasztást, és ezáltal előnyösen alkalmazhatók gyomoi— és bélbántalmak kezelésére. Meglepő módon azt találtuk, hogy a fenti szabadalmi leírásokban szereplő I. 6-klór-5,10-dihidro-5-[(l-metil-4-piperidinil)-acetil)-llH-dibenzo[ b,e][ 1,4 Jdiazepin-ll-on és II. (+)-6-klór-5,10-dihidro-5-[( l-metil-4-piperidinil)-acetil]-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on és szervetlen vagy szerves savakkal képzett gyógyászatiig elfogadható sóik ezen kívül teljesen más jellegű gyógyászati tulajdonságokkal is rendelkeznek, amelyek lehetővé teszik alkalmazásukat isémiás szivbántalmak kezelésére. Az irodalomban ismertetnek olyan eseteket, amikor a szokásos kezelésre nem javuló isémiákat atropinnal - egy nem-szelektiv antimuszkarinikummal - kezeltek. A nem-szelektiv antimuszkarinikummal végzett kezelésnek azonban nagy hátránya az, hogy a nem tolerálható anlikolinerg mellékhatások - mint például pupillatágulat, a nyálkaképződés gátlása, székrekedés és súlyos központi idegrendszeri hatások igen erősen jelentkeznek. Ezek a mellékhatások hátráltatják vagy kizárják a nem-szelektiv antimuszkarinikumok alkalmazását tartós kezelésre. Az atropinnal ellentétben a fenti I és II vegyületek meglepő módon kifejezetten szelektívnek bizonyultak a simaizomzati koszorúsér mu8zkarinreceptorokra. A korszorúserekre kifejtett kívánt hatás és a nemkívánatos antikolinerg hatások erőssége közötti nagy különbség lehetővé teszi az I és II vegyületek alkalmazását a koszorúsérbántalmak különböző formáinak kezelésére anélkül, hogy nem tolerálható mellékhatásokkal kellene számolni. Az I és II vegyületek fenti kedvező tulajdonságait izolált perfundált Langendorff-szív Standardmodellen végzett kísérletekben igazoltuk. A mért paraméterek a szivfrekvencia és az áramlás a koszorúsérben. Módszer: 300-350 g testtömegű him W is tar patkányokat aneszletizálunk intraperiloneálisan beadott 70 mg/kg pentobarbitállal. A mellkas megnyitása után 500 egység heparint fecskendezünk a cava inferior-ba, ezután a szivet kivesszük, és azonnal egy módosított Langendorff perfúziós készülékhez kapcsoljuk. A sziveket az aortán keresztül Krebs-Henseleit pufferrel (KHB) visszafelé perfundáljuk 9,332 kPa állandó nyomáson. A KHB összetétele millimólban a következő: nátrium-klorid 114, kálium-klorid 4,7, nátrium-hidrogén-karbonát 23,6, kálium-dihidrogén-foszfát 1,2, magnézium-szulfát 1,1, kalcium-klorid 2,5. Szubszlrálként hozzáadunk 11 millimól glükózt. A szívfrekvenciát (HR) tachográffal (IFD, Mülheim, NSZK gyártmány) mérjük, az áramlást a korszorúsérben (CF) elektromágneses áramlásmérővel (IFD, Mülheim, NSZK gyártmány) határozzuk meg, amely egy szondával áll összeköttetésben az aorta bevezető részében. Egy 15 perces stabilizációs szakasz után valamennyi kísérletben felvesszük az első dózis-hatás görbét. Ezt úgy végezzük, hogy a folyadékba megfelelő bolus injekciókat (0,01 ml/10 ml CF) fecskendezünk növekvő karbakol dózisokkal ( 10"6-10"2 mólos). Ezután a perfúziós folyadékhoz az antagonista legkisebb dózisát adagoljuk és újra felveszszük a dózis - hatás görbét. Ezt követően egy nagyobb antagonista dózist adagolunk és megállapítjuk a karbakol hatását a koszorúsérben mérhető áramlásra (CF) és a szivfrekvenciára (HF) a dózis-hatás görbe újbóli felvételével. ily módon a következő pAz-értékeket (pAz-érlék = annak az antagonistakoncentrációnak a negativ logaritmusa, amelynek alkalmazása esetén az agonistakoncentrációt meg kell kétszerezni, hogy újra elérjük a legnagyobb hatáserősség 50%-át) kaptuk a koszorúsérben mérhető áramlásra (CF) és szívfrekvenciára (HF) kifejtett hatás vonatkozásában, atropinnal összehasonlítva: pAz-értékek • áramlást befolyásoló hatás a koszorúsérben (CF) szivfrekvenciára kifejtett hatás (HR) I jelű vegyület 7.9±0.2 7.310.3 11 jelű vegyület 8.210.1 7.510.2 atropin 9.210.2 9.U0.2 Az I és II vegyületek kompetitiven antagonizálták a karbakol negatív kronotróp hatását a spontán dobogó szívre, és a koszo-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
