199292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás isémiás szivbántalmak kezelésére alkalmas, dibenzo-diazepin-származék hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 199292 B 4 rúsérben való áramlás változását is. Az atropintól eltérően az 1 és II vegyületek igen szignifikáns különbséget mutatlak a koszorúséri áramlásra és a szivfrekvenciára kifejtett hatás tekintetébeni mégpedig a kolinerg hatásra létrejött koszorúsér-ősszehúzódást erősebben gátolták, mint a muszkarinagonisták szivfrekvenciát befolyásoló hatását. Az I és II vegyületek ezáltal nagyobb affinitásúak a koszorúséri mint a szivfrekvenciát befolyásoló M-receptorokkal szemben. A kolinergfüggő koszorúsér-összehúzó hatás ilyen szelektív antagonizálása teljes mértékben meglepő egy antimuszkarinikumtól és az irodalomban ilyet még nem Írtak le. összefoglalva azt mondhatjuk, hogy a kísérleti eredmények az I és II vegyületnél is bizonyítják a korszorúsér-szelektiv hatást, ami a szokásos antimuszkarinikumoknál - mint például az atropinnál - hiányzik. Az I és II vegyületek eltérő affinitása a szívizom muszkarinreceptor-alLipusaival szemben új lehetőségeket nyújt a koszorúséi* bántalmainak kezelésére. A koszorúsér ezekkel a vegyületekkel kezelhető bántalmai például a következők: a stabil és instabil angina pectoris minden formája és különösképpen az érgörcsböl eredő bántalmak. A vegyületeket egymagukban is alkalmazhatjuk készítmények formájában vagy kombinációban is. Az I és II vegyületek antiisémiás hatása nem vezethető le az ismert Mi-receptorszelektiv antimuszkarin hatásból. Az antiisémiás hatásért inkább egy Mí-receptorszelektiv muszkarin-antagonizmus felelős. Az I és II vegyületek sajátossága ennél fogva kombinált Mi-M«-muszkarinreceptor antagonizmusa. Az I és II vegyületek isémiás szivbántalmak kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására használhatók. Erre a célra a vegyületeleket ismert módon szokásos gyógyszerkészitmény-formákká, például oldatokká, ampullákká, szuppozitóriumokká, tablettákká, drazsékká, kapszulákká vagy teákká dolgozhatjuk fel. A napi dózis általában 0,01-0,5, előnyösen 0,01-0,25 mg/testtömegkilogramm. A napi dózist adott esetben több, előnyösen 1-3 egységadag formájában is beadhatjuk a kívánt hatás elérésére. Az I hatóanyag előállítását a 2 115 411 számú brit szabadalmi leírás, e vegyület (+)-alakjának előállítását, azaz a II vegyület előállítását a 4 668 674 számú USA-beli szabadalmi leírás ismerteti. Az 1. igénypontban az ismert módszerekre való utalás a technika állásából megismerhető eljárásokat jelenti. . . Egyes gyógyszerkészitmény-formák előállítását az alábbi, nem-korlátozó példákkal szemléltetjük. I. példa 5,0 mg (+)-6-klór-5,10-dihidro-5[(l-metil-4- -piperidinil)-acetilJ-llll-dibenzo[b,e][l,4jdiazepin-ll-onl tartalmazó tabletták 1 tabletlu összetétele: hatóanyag 5.0 mg tejcukor 152.0 mg burgonyakeményitó 65.0 mg magnéziuin-sztearát 2.0 mg 224.0 mg A burgonyakeményitó egy részéből melegítéssel 10%-os csirizt készítünk. A hatóanyagot, a tejcukrot és a maradék burgonyakeményitőt összekeverjük és a fenti csirizzel egy 1,5 mm lyukbőségü szitán granuláljuk. A granulátumot 45 °C-on szárítjuk, a fenti szitán még egyszer átnyomjuk, a magnézium-sztearáttal összekeverjük és tablettákká préseljük. 1 tabletta tömege: 224 mg Présfej átmérője: 9 mm. II. példa 5,0 mg (+)-6-klói—5,10-dihidro-5-[(l-metil-4- -piperidiiiilhacetilj-l lH-dibenzol b,e][l,4]diazepin-ll-ont tartalmazó drazsék Az I. példában leírt módon előállított tablettákat ismert eljárással egy lényegében cukorból és talkumból álló bevonattal látjuk el. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk. 1 drazsé tömege: 300 mg. III. példa 1 mg 6-klór-5,10~dihidro-5-[(l-metil-4-piperidinil)-acetil]-HH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on-hidrokloridot tartalmazó ampullák 1 ampulla összetétele: hatóanyag 1,0 mg nátrium-klorid 8,0 mg desztillált víz 1 ml-ig A hatóanyagot és a nátrium-kloridot feloldjuk desztillált vízben, majd feltöltjük a megadott térfogatra. Az oldatot sterilen szűrjük és 1 rnl-es ampullákba töltjük. Sterilizálás: 20 percig 120 °C-on. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
