199291. lajstromszámú szabadalom • Eljárás xantinszármazékot és o-acetil-szalicilsavat tartalmazó, szinergetikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 199291 B 14 A krónikus gyulladás-modellen végzett vizsgálatok A találmány szerinti gyógyszer-kombinációt a Mycobacterium butyricum által indukált adjuváns-artritisz patológiás patkán.vmodellen [Clinical Hemorheology 3, 469-480 (1983)] vizsgáltuk a 21 napi orális beadás után mutatkozó vér-reológiai, trombózisellenes, aggregációellenes és gyulladásgátló hatások szempontjából, az egyes gyógyszerkomponensek egymagukban való alkalmazásával elért hatásokhoz viszonyítva. Az utolsó gyógyszer-beadás után 1 órával történt a vérvétel a torax-aortából. A vér-reológiai hatás vizsgálata minden részletében a Clinical Hemorheology 4, 263-273 (1984) közleményben leirt módon történt. Az eritrociták alakváltozását filtrométerrel (MF 4, a Myrenne cég, Roetgen, NSZK gyártmánya), a folyási görbe kezdeti emelkedésének értékelése útján határoztuk meg. Az 5a. táblázatból látható, hogy az eirtrociták szűrhetóségének az artritiszes patkányoknál az egészséges kontrollpatkányokhoz viszonyítva mutatkozó csökkenése acetil-szalicilsav és pentoxifillin beadása útján ellensúlyozható: e gyógyszerek hatására a szűrhetőség ismét növekszik. Már e két gyógyszer egyidejű beadása is hatásos, az időben elkülönítetten történő beadás (pentoxifillin beadása 1 órával az acetil-szalicilsav beadása előtt) azonban az additiv hatás mértékét meghaladó hatást eredményez. A trombózisellenes hatást a fentebb ismertetett lézermodellen mértük. Az eredményeket az 5b. táblázat mutatja. Míg az egészséges kontrollállatoknál átlagosan 2,173 (=100%) lézer-lövet szükséges egy trombus előidézésére, az artritiszes állatok esetében elegendő 0,99 (=46%) lövet, ami azt mutatja, hogy a beteg állatoknál a trombózishajlam növekszik. Az 5b. táblázat adatai mutatják, hogy a trombózishajlam a gyógyszerekkel való kezelés következtében csökken és különösen a találmány szerinti gyógyszer-kombinációval történő kezelés hatására az egészséges állatoknál tapasztalt értékek érhetők el. A trombocita-aggregáció mérése a fentebb részletesen leirt módszerrel történt. Arachidonsav helyett azonban 0,04 mg kollagént alkalmaztunk a trombocita-aggregációnak 1 ml vérlemezkékben gazdag plazmában történő kiváltására (az aggregációt a Myrenne cég, Roetgen, .Pa II* aggregométerévei mértük). Az aggregáció-haljamot mutató aggregáció-amplitúdó a kezeletlen artritiszes patkányoknál a legnagyobb (=100%), az egészséges patkányoknál 0,04 mg kollagén beadása esetén egyáltalán nem mutatkozik aggregáció (5c. táblázat). A felsorolt eredmények azt mutatják, hogy a patológiásán megnövekedett aggregáció-hajlam (az artritiszes patkányoknál) az említett gyógyszerek alkalmazása útján csökkenthető. Ebben a kísérletben is megmutatkozik az időben elkülönített beadásnak (pentoxifillin, majd 1 órával később acetil-szalicilsav) az additiv hatás mértékét felülmúló hatása. A gyulladásgátló hatást, amint fentebb már említettük, a patkánymancs térfogatának mérése és a standard nekrózis-index alapján határoztuk meg. A gyógyszerekkel történő kezelés hatására a nekrózis- és ödéma-képződés határozottan csökken. A 6. táblázat mutatja a kezelt állatok tüneteinek viszonylagos javulását, a kezeletlen artritiszes patkányokhoz viszonyítva. A találmány szerinti, időben elkülönített gyógyszerbeadás (pentoxifillin, majd 1 órával később acetil-szalicilsav) itt is az additív hatás mértékét meghaladó hatást eredményezett. Gyógyszerkészítmények Az additív hatás mértékét felülmúló hatások a fentebb ismertetett, perfúzorral történő iv.-injekciós beadás helyett orális, perorális vagy rektális beadás céljaira szolgáló szuszpenziókkal vagy szilárd készítményekkel is elérhetők. így például humán alkalmazás céljaira olyan készítményeket állítottunk elő, amelyek x mg pentoxifillint vagy más xantinszármazékot (vö.: 1-17. példa) tartalmaznak tiszta anyag és/vagy a kereskedelmi forgalomba beszerezhető kész készítmény -Trental®, Albert Roussel Pharma GmbH, Wiesbaden, vagy Rentylin , dr. Renschler Arzneimittel GmbH & Co. Laupheim, az alábbiakban röviden: T illetőleg R készítmény (vagy e készítmények részei alakjában -, y mg acetil-szalicilsavval kombinálva, amely bázisos ioncserélőhöz- Dowex 1x8, vagy QAE-Sephadej® Serva, Heidelberg - vagy adszorbens gyantához- Amberlité© XAD 2 - kötött alakban, vagy pedig a kereskedelmi forgalomban levő mikrokapszulás készítmény - Colfarit® Bayer AG, Lewerkusen; az alábbiakban röviden: C készítmény - vagy kristályos készítmény - R 95 D és M 80 D, Rohm, Pharma GmbH., Weiterstand, NSZK - alakjában is alkalmazható. E kombinációk gyógyszerészeti vivőanyagául melegítéssel szilárdított gélek szolgálnak: a) 20 tömeg% zselatin 1 tömeg% glicerin vízben; b) 1 tömeg% agaróz vízben; c) 10 tömeg% etil-cellulóz (T50, Hercules GmbH, Hamburg) 80:20 tömeg% arányú aceton-viz elegyben; ezekbe a vivóanyagokba 8 töniegX pentoxifillint vagy más xantinszármazékot kevertünk be, illetőleg bekevert gyógyszer nélkül, egymagában alkalmaztuk a vivőanyagot. Előállítottunk továbbá ilyen készítményeket kereskedelmi minőségű zselatinkapszulák alkalmazásával is; embereken vagy nagy állatokon történő alkalmazás céljaira a Kapsugel, Basel cég által gyártott 0 nagyságú kapszulákat használtuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
