199291. lajstromszámú szabadalom • Eljárás xantinszármazékot és o-acetil-szalicilsavat tartalmazó, szinergetikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199291 B 2 A találmány tárgya eljárás új, hatóanyagként egy xantinszármazékot és O-acetil-szalicilsavat vagy ennek valamely bázissal képzett sóját tartalmazó, szinergetikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására. Ismeretes, hogy az l-(5-oxo-hexil)-3,7- -dimetil-xantin (pentoxifillin) gyógyszerként alkalmazható a vér folyási képességének javítására. E hatás okaként feltételezik, [Deutsche Mediz. Wochenschrift, 107, 1674 (1982) ], hogy a vér folyási nyirófeszültsége csökken, mert az eritrociták alakithatósága a pentoxifillin-terápia következtében javul. A trombociták in vitro aggregációja is gátolható pentoxifillin alkalmazásával, bár ehhez olyan koncentrációkra van szükség, amelyek meghaladják a gyógyászatban alkalmazott koncentrációkat [IRCS (Med. Sei.) 8, 293 (1980) Thrombos, Haemostas 46, 272 (1981)]. Emellett leírták már azt is, hogy pentoxifillin alkalmazásával növelhető egy aggregáció-ellenes anyagnak patkány-aortából ex vivo felszabadítása az állatok pentoxifillinnel való kezelés útján. Ismeretes továbbá az is, hogy az Így gerjesztett aggregáció-elleni hatású anyagnak, feltételezhetően prosztaciklinnek a felszabadítása visszaszorítható a patkányok acetil-szalicilsavval való kezelése útján [Vasa 10, 249 (1981)]. Ezt további saját kísérleteink is igazolták (lásd alább). Ismeretes, hogy az O-acetil-szalicilsav gátló hatású az emberi vérlemezkék aggregációjára [vö. pl. Br. J. clin. Pharmac. 7, 283 (1979)], és beszámoltak arról is, hogy ez az anyag értékes gyógyászati hatású lehet trombózisok és szélhűdések megelőzése terén. Ennek a hatásnak a mechanizmusát oly módon Írták le, hogy az acetil-szalicilsav gátolja a vérlemezkékben lokalizált ciklooxigenáz enzimet [J. Clin. Invest. 56, 624 (1975)] és ezzel gátolja az aggregációt elősegítő A2- -tromboxán bioszintézisét is. Az acetil-szalicilsav azonban gátolhatja az érfalban jelenlevő ciklooxigenázt is és ezzel gátolja az aggregációt gátló prosztaciklin szintézisét. Minthogy azonban a vaszkuláris ciklooxigenáz gátlása csak az acetil-szalicilsav nagyobb adagjai esetében figyelhető meg [Pharmacol. Research Commun. 10, 759 (1978)], következetes módon javasolják az antitrombotikus hatásnak az acetil-szalicilsav kisebb adagjával való elérését [Lancet III, 1213 (1979); Prostaglandins and Medicine 4, 439 (1980)]. Leírták azonban azt is, hogy az acetil-szalicilsav antitrombotikus hatása az adagok növelésével erősödik és optimális hatás olyan feltételek mellett érhető el, amelyeknél már mind a prosztaciklin, mind pedig a tromboxán bioszintézise messzemenően gátolva van [Prostaglandins, Leukotrienes and Medicine 12, 235 (1983) ]. Ismeretes az is, hogy az acetil-szalicilsav és a 7-(2-dietil-amino-etil)-teofillin xantinszármazék előnyös hatása kombinálható is oly módon, hogy e két anyag sav-bázis-adduktját állítják elő és alkalmazzák a gyógyászatban (2 096 138. sz. nagy-britanniai közzétételi szabadalmi bejelentés). A trombociták nak a mesterséges szívbillentyűkkel ellátott betegekben való túlélési ideje is befolyásolható a pentoxifillin és az acetil-szalicilsav kombinált, egyidejű beadása útján [Singapore Med. Jourlanl 20, Suppl. 1, 30 (1979)]. Azt tapasztaltuk, hogy A) xantinszármazékoknak és B) acetil-szalicilsavnak illetőleg gyógyászati szempontból elfogadható sóinak meghatározott sorrendben, bizonyos időközzel egymásra következő alkalmazásával a vér-alkotórészek, különösen a trombociták illetőleg eritrociták, de a leukociták zavarai által is előidézett kóros állapotok terápiájának igen nagymértékű javítása érhető el. A xantinszármazékoknak, különösen a pentoxifillinnek időben késleltetett, az acetil-szalicilsav illetve sói beadása után csak 10 perctől 4 óráig terjedő időközzel történő beadása útján sokkal erősebb gyógyászati hatás érhető el, mint az említett kétféle gyógyszer kombinációjának egyidejű alkalmazása esetén, amikor éppen ellenkezőleg a hatás csökkenése tapasztalható. Ez annyival is inkább meglepő, minthogy xantinszármazékok, mint pentoxifillin és acetil-szalicilsav egyidejű beadásával csak olyan antitrombotikus és aggregációgátló hatások érhetők el, amilyeneket az acetil-szalicilsav egymagában történő beadásával is elérhetünk (vö. az alábbi 1. és 2. táblázatokkal). A találmány tehát olyan kombinációs gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, amelyek A) valamely (I) illetőleg (II) általános képletü xantinszármazékot - ebben a két képletben az R1 és R3 jelek egyike 3-8 szénatomos egyenesláncú alkil-, (w-l)-oxo-alkil- vagy (w-l)-hidroxi-alkil-csoportot, a másik két R2 és R3 illetőleg R1 és R2 jel pedig egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat képvisel, amelyek az R1 és R3 helyén 1-8 szénatomosak, az R2 helyén pedig 1-4 szénatomosak lehetnek, mimellett e két alkil-szubsztituens együttes szénatomszámú legfeljebb 10, R 1-4 szénatomos alkil-csoportot képvisel - és B) O-acetil-szalicilsavat illetőleg ennek gyógyászati szempontból elfogadható bázissal képezett sóját, C) valamely gyógyszerészeti vivőanyag és/vagy egyéb segédanyag kíséretében vagy enélkül tartalmazzák olyan kikészítésben, hogy gyógyászati alkalmazás esetén először a fenti A) komponens szabadul fel a beadott készítményből. A találmány szerinti készítmények Így az additiv hatást meghaladó gyógyászati hatást fejtenek ki az antitrombotikus, vérfolyást elősegítő, gyulladásgátló, fájdalomcsillapító, aggregációgátló és citosztatikus terápiában illetőleg proflaxisban. A találmány szerinti kombinációs gyógyszerkészítmények alkalmazása útján lehetővé válik, hogy a készítményben jelenlevő xantinszármazék időbelileg 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
