199291. lajstromszámú szabadalom • Eljárás xantinszármazékot és o-acetil-szalicilsavat tartalmazó, szinergetikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 199291 B 4 az acetil-szalicilsavat megelőzően szabaduljon fel és fejthesse ki biológiai hatását. A találmány további előnye, hogy a xantinszármazéknak és az acetil-szalicilsavnak az időben egymást kővető felszabadulás folytán előálló, az egyszerű additiv hatást felülmúló mértékű hatása következtében a xantinszármazék és az acetil-szalicilsnv alkalmazandó mennyiségei olyan kis adagokra csökkenthető, amelyek e két gyógyszer bármelyikének egymagában történő alkalmazása esetén csak egészen minimális farmakológiai hatást váltana ki; ilyen módon az említett két gyógyszer egymagában történő alkalmazása esetén szükséges nagy adagok által okozott mellékhatások messzemenően csökkenthetők. Ez azért is nagy jelentőségű, mert ismeretes, hogy az acetil-szalicilsav a szokásos adagolásban nemkívánatos mellékhatásokat, mint asztmát, allergiás urtikáriát (csalánkiütést), analgetikus nefropátiát (vese-ártalmat), valamint gyomor és bélfekélyeket okozhat (vő. pl. British Journal of Clinical Pharmacology 1980, 10, Suppl. 2.; International Meeting on Side Effects of Antiinflammatory, Analgesic Drugs, Verona, 1982. 09. 13-15. Abstracts). A xantinszármazékok is okozhatnak nemkívánatos mellékhatásokat. A találmány szerinti kombinált készítmény alkalmazásával igy az acetil-szalicilsavnak az embergyógyászatban szükséges adagolása meglepő módon radikálisan csökkenthető, emellett csökkenthető a xantinszármazék szükséges mennyisége is, ami által a készítmény általános toxikológiai elviselhetősége még tovább javítható (lásd alább). A találmány szerinti kombinált készítményekben alkalmazható xantinszármazékok az (I) általános képletű 1,3,7-triszubsztituált vegyületek - ahol az R1 és R3 jelek egyike egyenesláncú, 3-8 szénatomos alkil, (w- 1)-oxo-alkil- vagy (w-l)-hidroxi-alkil-csoportot a másik két, R2 és R3 vagy R1 és R2 jel pedig egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot képvisel, mimellett az R1 ill. R3 helyén álló alkilcsoport 1-8 szénatomot, az R2 helyén álló alkilcsoport 1-4 szénatomot tartalmazhatnak és e két alkil-szubsztituens együttes szénatomszáma legfeljebb 10. Ezek sorában előnyösek az olyan (I) általános képletű xantinszármazékok, amelyek R1 és R3 helyén 5 vagy 6 szénatomos alkil-, (w-l)-oxo-alkilvagy (w-l)-hidroxi-alkil-csoportot tartalmaznak és az R2 és R3 illetőleg R1 és R2 alkil-szubsztituensek együttes szénatomszáma 2- -6. Az utóbb említett vegyületek sorában is különösen előnyösek azok, amelyek R1 vagy R3 helyén hexil-, 5-oxo-hexil- vagy 5-hidroxi-hexil-csoportot tartalmaznak. Ezek sorában elsősorban az l-hexil-3,7-dimetil-xantin, l-(5-hidroxi-hexil)-3,7-dimetil-xantin, l—(5— -oxo-hexil)-3,7-dimetil-xantin, l,3-dimetil-7- - ( 5-hid roxi-hexil)-xantin, 1,3-dimetil-7- ( 5--oxo-hexil)-xantin, l-(5-hidroxi-hexil)-3-inetil-7-propil-xantin és l-(5-oxo-hexil)-3-metil-7-propil-xantin említhető. A fentiekben szereplő .(w-l)‘ helyzetű szubsztiluensen az alkillánc láncvégi szénatomja előtti szénatomhoz kapcsolódó szubszlituens értendő. Az acetil-szalicilsav gyógyászati szempontból elfogadható sóiként gyógyászati szempontból elfogadható fém-kationt, ammonium-, amin- vagy kvaterner ammónium-kationt tartalmazó sók említhetők. Különösen az alkálifém-, mint lítium-, nátrium- és kálium-kationt, valamint az alkáliföldfém-, mint magnézium- vagy kalcium-kationt tartalmazó sók előnyösek, bár alkalmazhatók más fém-, mint aluminium-, cink- vagy vas-kationnal képezett sók is. A gyógyászati szempontból elfogadható amin-kationok primer, szekunder vagy tercier aminokkal képezett kationok, mint alkil-aminok, például metil-, dimetil-, trimetil-, etil-, dibutil-, triizopropil-, N-metil-hexil, benzil-, béta-fenil-etil-amin, etilén-diamin, dietilén-triamin, pi peridin, morfolin, piperazin, mono-, di- és trietanol-amin, etil-dietanol-amin, N-butil-etanol-amin és hasonló aminok kationjai lehetnek. Alkalmas aminsók továbbá a lizinnel vagy argininnel képezett bázisos aminsók is. Alkalmazható, gyógyászati szempontból elviselhető kvaterner ammónium-kationok példáiként a tetrametil-ammónium-, tetraetil-ammónium- és benzil-trimetil-ammónium-kation említhető. A találmány szerinti kombinált gyógyszerkészítmények két hatóanyaga, a xantinszármazék és az acetil-szalicilsav-komponens az additiv hatás mértékét meghaladó hatás elérése céljából a találmány szerinti készítményekben egyidejűleg kerülhet beadásra, előnyösen egymástól elválasztott adagolási egységekben, vagy akár megfelelő módon elkészített keverék alakjában is, de oly módon elkészítve, hogy a kétféle hatóanyag időben elkülönitetten szabaduljon fel a készítményből. Az adagolási egységek szilárd gyógyszeralakokban, mint kapszulák (beleértve a gyógyszerészeti vivőanyagot általában nem tartalmazó mikrokapszulákat is), tabletták (beleértve a drazsékat és pirulákat is) vagy végbélkúpok alakjában készíthetők el, amikor is kapszulák alkalmazása esetén a kapszula anyaga tölti be a hordozó szerepét és a kapszula tartalma például por, gél, emulzió, diszperzió vagy oldat alakjában lehet. Különösen előnyös és egyszerű azonban az olyan orális készítmények elkészítése, amelyek mindkét hatóanyagot oly módon tartalmazzák a számított mennyiségekben és a kívánt gyógyszerészeti vivőanyagokkal együtt, hogy azokból a számított mennyiségű hatóanyagok időben fokozatosan, egymást követően szabaduljanak fel. Rektális terápia céljaira megfelelően elkészített végbélkúpok is előállíthatok ily módon. Lehetséges továbbá transzdermális vagy parenterális (intraperitoneális, intravé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
