199285. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,5-dihidroxi-6-izopropil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil-metanolt vagy sóját tartalmazó, helyi alkalmazású, szemészeti anti-hipertenzív gyógyászati készítmény előállítására
3 HU 199285 B 4 lehet ezervetlen, pl. a Vegyület hidrogén-kloridja, szulfátja, nitrátja, stb., illetve szerves, pl. a Vegyület oxalátja, citrátja, stb. A vízben való oldhatóságánál fogva előnyös a hidrogén-kloridos só alkalmazása. A Vegyület alkalmazható transz-szerkezetben vagy cisz-szerkezetben, illetve e két izomer elegye alakjában, különösen előnyös a transz-szerkezetű vegyület alkalmazása. A találmány szerint helyi alkalmazású szemészeti anti-hipertenzív gyógyászati készítményben alkalmazva, a Vegyület emlős élőlények szembelnyomásának csökkentésére már kis koncentrációban alkalmas, emellett igen csekély a toxicitósa, nincs hatása a pupillaméretre és így a glaukoma farmakoterápiai kezelésében előnyösen alkalmazható. A találmány szerint előállítható szemészeti anti-hipertenziv gyógyászati készítményt előnyösen helyi alkalmazásban! adagolásra alkalmas formában készítjük ki, pl. szemcseppként, illetve szemkenőcsként. A hatóanyagot vizes közegben feloldva, majd az oldat pH-ját 4 és 10 közötti értékre állítva és a terméket pasztörizálva állítjuk elő az új gyógyászati készítményt szemcsepp alakjában. A hatóanyagot szokásosan alkalmazott szemkenőcs hordozóval elegyítve, majd a terméket pasztörizálva állítjuk elő az új gyógyászati készítményt szemkenőcs alakjában. Szemcseppekben a hatóanyag-koncentráció 0,0001-1,0%, előnyösen 0,001-0,1%, aszeptikus vizes közegben. A találmány szerint előállítható új szemcsepp pH-ja 4 és 10, előnyösen 5 és 9 közötti. Kezelés céljából egy alkalommal egy vagy néhány cseppet adunk a szembe, a napi csepegtetési gyakoriság a beteg állapotától függően 1 és 4 közötti. A szemcseppek tartalmazhatnak ezenkívül gyógyászatilag elfogadható további adalékotka)t, amely lehet pH állító puffer, pl. foszfát, borát, citrát, tartarát vagy acetát puffer, izotonizéló szer, pl. szorbit, glicerin, politetilénglikol), propilénglikol, glükóz vagy nátrium-klorid; tartósító szer, pl. parahidroxi-benzoesavészter, benzil-alkohol, para-klór-meta-xilenol, klór-krezol, fenetil-alkohol, szorbinsav, szorbinsavsó, timerozal vagy klór-butanol; kelátozó szer, pl. nátrium-edetát vagy kondenzált nátrium-foszfát; végül súritöszer, pl. karboxi-propil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, poli(vinil-alkohol), vagy nátrium-poliakrilát. Szemkenőcsöt úgy készítünk, hogy a hatóanyagot 0,0001-1,0, előnyösen 0,001-0,1%-os koncentrációban összekeverjük hagyományos szemkenőcs hordozóanyaggal, majd pasztörizáljuk a terméket. A szemkenőcsöt naponta 1-4-szer alkalmazzuk a beteg állapotától függően. Szemkenőcs hordozóanyagként alkalmazható egyebek között petrolátum, Macrogol vagy nátrium-karboxi-metil-cellulóz. Bármely kikészitési mód esetén a találmány szerint előállítható szemészeti anti-hipertenziv készítmény tartalmazhat más gyógyászatiig hatásos anyagot is, kivéve azokat, amelyek a találmánnyal elérni kívánt cél elérésére nem alkalmasak. A találmányt a továbbiakban részletesebben ismertetjük, a hatásvizsgálati eredményeket ábrákban szemléltetve. Az 1-3. ábrák a tesztek során kimutatott, a szembelr.yomés csökkenését eredményező hatást szemléltetik, a 4. ábra a hatékonyság adagfüggőségét szemlélteti a tesztekben alkalmazott, a Vegyületet hatóanyagként tartalmazó készítmények vonatkozásában, míg az 5. ábra ehhez viszonyítva szemlélteti az ellenőrző ismert szerként alkalmazott Salbutamol hatékonyságának adagfüggóségét. Az alábbi hatásvizsgálati eredmények szemléltetik a találmány szerint előállított új szemészeti anti-hipertenziv készítmény hatékonyságát. A teszthez hatóanyagként transz-2,5-dihidroxi-6-izopropiiamino-5,6,7,8-tetrahidro- 1-naftiimetanol-hidrogén-kloridot alkalmazunk (továbbiakban: a Vegyület). Kísérleti példa A Vegyület szemészeti anti-hipertenziv hatását olyan - 2 kg körüli testsúlyú, hímnemű - fehér nyulakon vizsgáltuk, amelyeknél nem tapasztaltunk szemészeti rendellenességet. Az állatokat vivariumban tartjuk, amelynek hőmérsékletét 20-28 °C közötti értéken, relatív nedvességét 40 és 70% közötti értéken tartjuk. A táplálék-fogyasztást meghatározott mértékre korlátozzuk, a vizet korlátozás nélkül hozzáférhetővé tesszük. A hatóanyagmintákat feloldjuk 20 mM foszfát pufferben, 0,0001, 0,0003, 0,001, 0,003, 0,01, 0,03 és 0,1%-os koncentrációban. Az oldatok pH-ját 7,0 és 7,2 közé állítjuk, az ozmotikus nyomást 300 m0smol/kg.H20 körüli értékre. Négy állatot alkalmazunk mintánként. Mindegyik hatóanyagminta-fajtából ötven mikroliternyit csepegtetünk az egyik szembe, mig a másik szembe 7,0-7,2 pH-értékre és mintegy 300 m0sm/kg.H20 értékű ozmotikus nyomásra állított 50 pl foszfát puffert csepegtetünk. A becsepegtetést közvetlenül megelőzően, majd azt követő 0,5, 1, 2, illetve 4 óra múlva (0,03%-os és ezt meghaladó koncentráció esetén a becsepegtetést követő 6 és 8 óra múlva is) megmérjük a Bzembelnyomóst (az alkalmazott műszer az Alcon cég PTG jelű pneumatographja), s megmérjük a pupilla-átmérőt Mita típusú egyetemes mérőműszerrel. A mérést megelőzően helyi érzéstelenítő szert csepegtetünk a szembe (0,4% Anelocal Eyedrops, Senju Pharmaceutical Co., Ltd.). A szembelnyomásnak a teszt során elért csökkentését szemléltetik az 1-3. ábrák, amelyeken az üres kör alakú jelek a Vegyülettel kezelt szemen mért értékeket, a telt pont 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
