199282. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parenterális adagolásra alkalmas, vízben rosszul oldódó, bázisos karakterű hatóanyagot tartalmazó emulzió-formájú gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 199282 B 4 diazepám készítményt ismertetnek. Ezt a készítményt a Vitrum AB svéd cég állítja elő és hasonló az Intralipid* készítményhez. Erről a készítményről megállapították, hogy alkalmazásakor csökkennek a káros mellékhatások, különösen az érrendszerrel kapcsolatos mellékhatások, a kívánt gyógyhatás változása nélkül. A jelen találmány olyan gyors felszabadulású intravénás, intramuszkuláris, intraarticuláris és/vagy orális, in vivo alkalmazású szabad bázis formájú hatóanyagot tartalmazó zsiremulziók előállítására vonatkozik, amelyek előállításánál benzil-alkoholt alkalmazunk társ-felületaktlv és/vagy társ-oldószerként a következő anyagokkal kombináltan: szintetikus felületaktív anyagok, Így például triizosztearát, triglicerol-diizosztearát vagy triglicerol pentaoleát; természetben előforduló növényi olajok, Így például szezámolaj vagy szójabab olaj; természetes lecitinek, igy például a szójaíecitin vagy tojáslecilin; továbbá adott esetben glicerin, poli( vinil-pirroiidon;, Pluronic* F-68 és dl-eC-tokoferol. E készítmények képesek oldatba vinni bizonyos, vízben rosszul oldódó hatóanyagokat és bizonyos vízben oldhatatlan viszkózus, olajos folyadékokat és/vagy olyan bázisos aktív vegyületeket, amelyek ionizációs állandója alacsonyabb, mint a fiziológiás pH érték, vagy annak közelében van, és a kapott emulziók stabilitása felülmúlja a társoldószerként benzil-alkoholt nem tartalmazó ismert készítmények stabilitását. A bázisos vegyületek (az ionizációs konstans magasabb vagy megközelíti a fiziológiai pH értéket), ha fiziológiai környezetben kerülnek (pl. iv. infúzió) alacsonyabb oldhatóságú formába alakulnak át. Ennek az a következménye, hogy az aktiv vegyület kiválik, és a potenciálisan ingerlő hatású vegyület helyileg feldúsul. Az ionizációs konstans a molekulák belső tulajdonságának jellemzője és kovalens kötés kialakítása nélkül nem változtatható meg. Ez viszont a molekula szerkezetében változást okoz, amely új vegyületet eredményez és ily módon az előzőleg elvégzett farmakológiai vizsgálatok nem érvényesek, azokat ismételten el kell végezni, a toxikológiai, hatástani és más biológiai vizsgálatokkal együtt. Sok esetben az is előfordul, hogy e változások a farmakológiai hatás csökkenésével járnak «•gyiitt. A találmány szerinti eljárással előállított gyors felszabadulású készítményekben az emulziós folyadékrendszer megakadályozza az aktív hatóanyag kicsapódását anélkül, hogy annak szerkezetében kovalens kötések kialakítása révén változás következne be. A találmány szerinti eljárásnál például bizonyos tumorellenes hatású vegyületeket, így például bisz(2-imidazolén-2-il-hidrazon)-9,10-antracén-dikarboxaldehidet (4 258 181 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás)- a továbbiakban biszantrén bázisként említjük - és adriamycint bázist (3 590 028 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás) alkalmazunk hidrofób bázisként. A 3-{4,6-bisz[(l,l,2,2-tetrametil-propil)-amino]-s-triazin-2-il)-3-azabiciklo[3,2,2)nonán köszvényellenes hatású vegyület, amely vízben szintén rosszul oldódó, hidrofób, ionizálható vegyület, szintén előnyösen alakíthatjuk zsiremulziós készítménnyé a találmány szerinti eljárással. Ily módon e vegyületek az emulgeált készítmények formájában intravénásán, káros mellékhatások nélkül adagolhatók. Mint azt már az előzőekben említettük, a benzil-alkoholt a találmány szerinti eljárásnál társ-oldószerként és/vagy társ-felületaktiv anyagként a vízben rosszul oldódó, hidrofób, ionizálható hatóanyagok oldatba vitelére alkalmazzuk. A benzil-alkohol 0,9 tfX mennyiségben ismert konzerválószer intravénás gyógyszerkészítményekben és ismert az is, hogy ennél valamivel nagyobb koncentrációban más ismert készítményben (Prolixin Decanoat*, Squibb and Sons Inc., Princeton, N. J.) magatartás-módosító anyagként is alkalmazzák. Ez utóbbi készítmény intramuszkuláris vagy szubkután adagolásra alkalmas és 25 mg fluphenazin dekanoátot tartalmaz ml-enként szezámolajban és a be n zilalkohol-tar talma I, 2 tfX. A Squibb cég hozza forgalomba a Vesprin* injekciókészítményt is, amely parenterális adagolásra alkalmas tranquilláns szer és 10 vagy 20 mg trifluor-promazin-hidrokloridot tartalmaz ml-enként, a benzilalkohol-tartalom 1,5 tfX. A Deca Durabolin* (Organon Pharmaceuticals, West Orange, H. J. ) anabolikus szert (nandrolon dekanoát) tartalmaz steril szezám olajban oldva intramuszkuláris injekció céljára 50 mg/ml menynyiségben, 10% benzilalkohol-tartalommal. A 100 mg/ml hatóanyagot tartalmazó készítmény mellett 10X és a 200 mg/ml hatóanyag-tartalmú készítmény mellett 5X benzil-alkoholt alkalmaznak. Az Organon cég forgalmazza a Durabolin* nevű készítményt is, amely nandrolon fenpropionátot tartalmaz steril szezámolajban 25 mg/ml (5% benzil-alkohol) illetve 50 mg/ml (10X benzil-alkohol) mennyiségben. A propilénglikol, benzil-alkohol és etil-alkohol oldószerként való alkalmazását ismertetik Diazepám tartalmú intravénás készítményeknél és megemlítik, hogy ezek az oldatok fájdalmat nem okoznak az injekciónál, de trombophlebitis előfordul. Közlemény jelent meg arról [.The Tolerance and Safety of Intravenously Administered Benzyl Alcohol in MethylpredniBolone Sodium Succinate Formulations in Human Subjects*, Toxicol. Appl. Pharmacol., 23, (1972), 54-61), hogy két különböző, metil-prednizolon-nátriumszukcinát hatóanyagot, de benzil-alkohol és parabens konzerválószert tartalmazó készítményt valamint placebót adagoltak 2 g mennyiségben 24 egyén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
