199282. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parenterális adagolásra alkalmas, vízben rosszul oldódó, bázisos karakterű hatóanyagot tartalmazó emulzió-formájú gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 199282 B 6 nek és azt tapasztalták! hogy elviselhetőségük jó volt és a hatóanyag-okozta káros mellékhatás nem lépett fel. Az életjelenségekben, az elektrokardiogrammban, az elektroenkefalogrammban, valamint a laboratóriumi leletekben kimutatható változás nem volt. Minden corticooszteroid által indukált változás reverzibilis volt. A vizsgálatoknál a benzilalkohol-tart&lmú készítmények jobb elviselhetóséget mutattak, mint a parabens tartalmúak. A toxicitási vizsgálatok [Drug Intelligence Clin. Pharm 9(3), (1975), 154-155] kiugróan jó eredményeket mutattak, mivel 0,9 tfX benzil-alkohol jelenlétében akut szisztémás toxikusság nem volt megállapítható. A Toxicol. Appl. Pharmacol, 18, (1971) 60, irodalmi helyen a hosszú ideig intravénás terápiával kezelt betegeknél esetleg fellépő krónikus toxikusságot vizsgálták. A benzil-alkohol felezési ideje 1,5 óra és a bőrben igen jól eloszlik. Mivel a benzil-alkohol elsőrendű oxidációs reakcióban benzoesavvá oxidálódik, egy másik elsőrendű folyamatban glicinnel kapcsolódva hippursavvá alakul, a szövetben való felhalmozódása nem következik be. Állatok és emberek gyógykezelésénél igen gyakori az intravénás úton való kezelés, amely a leggyorsabb és legalkalmasabb mód a hatóanyag bejuttatására. Az injekció helyén azonban a következő folyamatok miatt gyakran káros reakciók léphetnek fel: a) termodinamikai okokra visszavezethetően a potenciálisan izgató hatóanyag helyi kiválása, b) a hatóanyag belső tulajdonságaira viszszavezethetően az a szövetekhez kötődik és az injekció helyén lokális felhalmozódást eredményez, c) az injekciós tű megsértheti a vénát, ami vérszivárgáshoz, majd a szövet károsodásához vezet. Az intravénás injekciós és infúziós kezeléseknél még mikrobás szennyezések jelenléte nélkül is igen gyakran trombophlebitis lép fel (Acta Anesthesiolica Belgica, 3, (1973), október, 230-240). Infúziók esetében ennek előfordulási gyakorisága 30X, függetlenül attól, hogy fém- vagy műanyag tűt alkalmaztak. Más vizsgálatok szerint az infúzió utáni trombophlebitis 25-30%-os gyakorisággal fordul elő, mig az esetek 32%-ában a komplikációk csak egy hét után jelentkeznek. Más vizsgálatok szerint a daganatellenes szerek intravénás adagolásánál az esetek 33%-ában fejlődik ki trombophlebitis. A problémák megoldására a következőket javasolták: a) az injekciós- és katéter tűk méretének felülvizsgálata, b) az infúzió oldat sűrűségének megváltoztatása, c) új típusú injekciós tűk és katéter tű kidolgozása. Mint az előzőekben már említettük, az intravénás adagolás igen jó és gyors módszer, de nem egyszerű, és speciálisan képzett személyzetet és szoros ellenőrzést igényel (Extavasation in Drug Intelligence and Clinical Pharmacy, 17, 713, 1983. október). Egyike a legnagyobb veszélyeknek, ha az ivfolyadék a véna helyett a kötőszövetbe kerül. Ez akkor fordul elő, ha a bevezető tű megcsúszik, vagy ha a folyadék a vénán ejtett seben keresztül a vénából kiszivárog. A fenti cikkben közöltek szerint a szivárgás gyermekeknél 11%-ban, és felnőtteknél 22,8X-ban fordul elő. Szerencsére az ilyen hibákat általában gyorsan észreveszik és Így a veszély kicsi, ennek ellenére kimutatták, hogy a szivárgásból eredő szöveti károsodások komolyak és hosszabb kórházi kezelést igényelnek. A kezdeti károsodás mértéke függ a beadagolt hatóanyagtól, valamint a kötőszövetbe került folyadék mennyiségétől. A legegyszerűbb esetben a károsodás fájó duzzanat formájában jelentkezik a szúrás környezetében. Ha a börfelületnek csak kis része károsodott, a terület hólyagos lesz és a bőr elszinezódik. Ha a károsodás a bőr mélyebb rétegeit is érinti, szővetelhalás is kifejlődhet. Az intravénás kezeléssel és a szivárgással kapcsolatos károsodási és mérgezési tüneteket Írják le rákos daganatok kemoterápiás kezelésénél a következő irodalmi helyen: Cancer Treatment Reviews, 7, (1980), 17-27. A Seminars in Oncology, 9, 1., 1982. március, 13-22. folyóiratban közöltek szerint az intravénás kezelésekre alkalmazott vénák általában a bőr és a bőralatti zsír között helyezkedik el. A toxikus hatású hatóanyag szivárgása az adott terület teljes elhalását is okozhatja. Olyan területek esetében, amelyeknél a bőralatti zsírréteg kicsi, igy például a kézfejnél, az idegek, inak és izmok károsodása is bekövetkezhet. A szivárgás bekövetkezésének csökkenésére a következőket javasolták például: a) flexibilis iv. vezeték alkalmazása és sóoldat befecskendezése az injekció előtt és után, b) a könyök alatti gödör és a kézfeji területek elkerülése, c) megfelelő adagolási sebesség megválasztása, d) az artéria-véna-fisztulának csak a vénás oldalának használata. Rákos betegeknek azonban igen gyakran nincs vénájuk, igy az esetleges szivárgások igen nehezen kerülhetők el. Az adriamycin (Doxorubicin) esetében leirt káros mellékhatások más hatóanyagok parenterális adagolásánál is előfordulnak, amelyeknél a fiziológiailag nem megfelelő ionizációs tulajdonságok kicsapódáshoz vagy a szövetekben való káros feldúsuláshoz vezetnek. Ha ezekhez még a szivárgásból adódó 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
