199156. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás androszta-1,4-dién-3,17-dion metilén-származékok előállítására

199156

nich sóhoz adjuk a (II) általános képletű vegyületet.

A (IV) általános képletű vegyület oxidációját ismert módszerekkel, például Jones vagy Maffat reagenssel végzett reakcióval vagy piridin-dikromátos kezeléssel, poláros oldószerben, így acetonban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy ecetsavanhidridben hajthatjuk végre. A reakcióhőmérséklet körülbelül —30°C és körülbelül 50°C között lehet, a reakcióidő pedig körülbelül 1 óra és körülbelül 1 nap közötti. A (IV) általános képletű vegyületek oxidációját előnyösen Jones reagenssel, acetonban, körülbelül — 10°C hőmérsékleten hajtjuk végre.

Annak ellenére, hogy a találmány szerinti új eljárással az (I) általános képletű vegyületeket hasonló, vagy csak kicsit magasabb (25—35%) kitermeléssel nyerjük, az ismert eljáráshoz képest fontos előnyt jelent a találmány szerinti eljárás olcsósága és ipari alkalmazhatósága. További előnyt jelent az, hogy a (II) általános képletű kiindulási anyagok kereskedelemben hozzáférhető vegyületek, vagy ilyenekből könnyen előállíthatok. Végül fontos előny az is, hogy a találmány szerinti kromatográfiás szeparációra.

Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

1. példa

6-metilén-androszta-l,4-dién-17p-ol-3-on

((IV):R,=R2=R3=R4=H)

106,2 g (3,54 mól) paraformaldehid és 345,4 g (4,248 mól) dimetil-amin-hidroklorid 3,61 izopentanolban készült keverékét keverés közben melegítjük (körülbelül 131°C- on) visszafolyató hűtő alatt, nitrogén atmoszférában. A lombikot Dean-Stark szeparátorral szereljük fel. Körülbelül 900 ml izopentanol és elválasztott víz keveréket összegyűjtjük és félretesszük. Ezután a belső reakcióhőmérséklet 10—15°C-ra csökkentjük és 90 g (0,314 mól) boldedont (azaz, androszta-l,4-diön-17ß-ol-3-ont) adunk a reakcióelegyhez, amelyet aztán újra felmelegítünk és 15 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával tovább melegítünk. Lehűtés után az elegyet 1, 2 1 0,1 N nátrium-hidroxid oldattal kezeljük és 30 percig keverjük. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk (külső hőmérséklet 80°C). így körülbelül 1,6 1 szuszpenziót kapunk.

A felülúszó folyadékot elválasztjuk, a kapott csapadékot kétszer 100 ml hexánnal mossuk, majd 500 ml etanol/víz elegyből (70:30) kristályosítjuk. A kiszűrt fehér csapadékot vákuumban, 40°C-on szárítjuk, így 28,7 g (0,963 mól) cím szerinti terméket kapunk. Termelés: 30,7%.

Olvadáspont: 135—137°C.

NMR (CDClj, ő): 0,82 (3H, s), 1,15 (3H, s), 3,67 (1H, m), 4,97 (2H, m), 6,23 (2H, m), 7,08 (1H, d).

3

Az előbb leírtak szerint eljárva és a megfelelő (II) általános képletű vegyületből kiindulva az alábbi vegyületeket állíthatjuk még elő:

l-metil-6-metilén-androszta-l,4-dién-17p-ol-3-on;

1 -etil-6-metilén-androszta-1,4-dién-17ß-oI-3- -on;

4-klör-6-metil0n-androszta-l,4-diön-l7ß-ol-3--on;

4-bröm-6-metilön-androszta-l,4-diön-17ß-ol-3-one;

4-fluor-6-metilön-androszta-l,4-diön-17ß-ol-3-on;

4-klór-l-ri.etil-6-metilén-androszta-l,4-dién-17ß-ol-3-one;

4-bróm-l-metil-6-metilén-androszta-l,4-dién-17ß-ol-3-on;

4-fluor-l-metil-6-metilén-androszta-l,4-dién-17ß-ol-3-on.

2. példa

6-metilén-androszta-l,4-dién-3,17-dion

((I):R,=R2=R3=R4=H)

28,7 g (0,963 mól) 6-metilén-androszta-l,4-dién-17fl-ol-3-on 700 ml acetonban készült oldatához —10°C-on cseppenként 35 ml Jones reagenst adunk.

Amikor a beadást befejeztük, a reakcióelegyet még további 10 percig keverjük, majd 50 ml izopropanollal kezeljük gondosan. További 1 órás keverés után a kapott szervetlen csapadékot kiszűrjük és acetonnal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosóleveket 10 g nátrium-hidrogén-karbonáttal keverjük 1 óra hosszat, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 50 ml vízben felvesszük, szűrjük, vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk körülbelül 40°C-on. Ily módon 25 g szilárd anyagot kapunk. 300 ml etanol/víz elegyből (65:35) való további átkristályosítás után 22,4 g (0,76 mól) cím szerinti vegyületet kapunk.

Tremelés: 79%.

Olvadáspont: 192—195°C.

Elemanalízis értékek a C20H24O2 képletre: számított: C 81,04; H 8,05%. talált: C 81,01; H 8,16%.

UV (etanol, mp): 247 (e=13750)

NMR (CDC13, fi): 0,94 (3H, s), 1,17 (3H, s), 5,04 (2H, m), 6,18 (1H, br s), 6,25 (1H, dd), 7,09 (1H, d).

Ugyanezt a módszert alkalmazva, a megfelelő (IV) általános képletű vegyületekből kiindulva az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:

l-metil-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,17 - -dión

Olvadáspont: 178— 180°C.

Elemanalízis értéke a C21H2602 képletre:

talált: C 81,19; H 8,37;

számított: C 81,25; H 8,44;

l-etil-6-metilén-androszta-l,4-dién-3,17-dion,

Elemanalízis értékek a C22H2802 képletre:

talált: C 81,32; H 8,62.

számított: C 81,44; H 8,70.

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3