199156. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás androszta-1,4-dién-3,17-dion metilén-származékok előállítására
199156 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű androszta-l,4-dién-3,17-dion metilénszármazékok előállítására. A metiléncsoport (CH2=) bevitele a 3-oxo-A4-szteroidok 6-os helyére az irodalomban jól ismert eljárás. Az ilyen típusú szubsztitúciót régebben több lépcsős szintézis során hajtották végre. D. Ború és társai (Tetrahedron, 20, 597 (1964) például olyan módszert írnak le, ahol a 3-oxo-A4-szteroidot először annak 3,5-dienol-éterévé alakítják, melyet aztán Vilsmeier reakcióval (foszforil-klorid/ /dimetil-formamid) imínium sóvá alakítanak. Hidrolízis, redukció és dehidratálás után megkapják az (Ve) képletű 6-metilén-származékot, amint az az A reakcióvázlatban látható. A képletekben R jelentése rövidszénláncű alkilcsoport. A 2 177 700 számú nagy-britanniai és az EP 253591A számú szabadalmi leírások androszta-1,4-dién-3,17-dion metilénszármazékokat ismertetnek, amelyek az endogén androgén -* ösztrogén biotranszformáció inhibitorai, azaz, aromatáz inhibitorok. Ezeket a vegyületeket például a hormon-függő tumorok, így a mell- és petefészki, valamint az endometriális daganatok kezelésében alkalmazzák. Az előbb említett szabadalmi leírásokban a metilénezési lépést K. Annen és társai (Synthesis 1982, 34) módszere szerint hajtják végre. A reakció a B reakcióvázlatban látható. A képletekben R, és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom; R jelentése pedig rövidszénláncú alkilcsoport. A formaldehid acetálok hosszabb vagy elágazó alkoxicsoportokkal való alkalmazása alacsonyabb kitermelést eredményez. Bár a fenti módszer gazdaságos a 3-oxo-A4-szteroidok direkt metilénezésére a 6-metilén-csoport bevitelét illetően, 40—45%-osnái nagyobb kitermelést nem lehet elérni vele. Továbbá, ha az előbb ismertetett szabadalmi leírásokban leírt, a megfelelő 6-metilén-androszta- 1,4-dién-3,17-dion-származékok előállítására vonatkozó egész eljárást tekintjük, az alábbiakat kell megjegyeznünk: a. ) A kapott 3-oxo-6-metilén-A4-szteroidoknál hosszú ideig tartó oszlopkromatográfiás tisztításra van szükség mielőtt dehidrogénezéssel a megfelelő 6-metilén-A‘^-származékokhoz jutnának b. ) A dehidrogénezési reakciólépésben használt legjobb oxidálószer a diklór-diciano-benzokinon (DDQ), amely igen drága c. ) A dehidrogénezési reakciólépés kitermelési értéke nem magasabb, mint körülbelül 40-50%. d. ) A kapott végtermékeknél még további, hosszú ideig tartó oszlopkromatográfiás tisztításra van szükség. 2 1 összegezve: a fenti ismertetett szabadalmi leírásokban ismertetett eljárásban a végtermékekre vonatkozó kitermelések körülbelül 20—25%-osak. Két hosszú ideig tartó oszlopkromatográfiás elválasztásra van szükség; és ami a legfontosabb, a legjobb redukálószer, a DDQ, nagyon drága. Mindezekből világosan látszik, hogy az eljárás nem alkalmazható előnyösen ipari mértékben. Az (I) általános képletű vegyületek előállításánál figyelembe véve mind a különböző módszereket, mind a különböző intermediereket, véleményünk szerint a 3-oxo-A4-szteroidok közvetlen, y-metilezésére vonatkozó módszer igen sokféle szubsztrát esetében alkalmazható, de androszta-l,4-dién-3,17-dion származékok ese tében nem. Az androszta-l,4-dién-17P-ol-3-on-származékok esetében egy igen érdekes észrevételt tettünk. Valóban meglepően az androszta-l,4-di0n-17ß-ol-3-on származékokat Mannich reakcióba vihetjük és a kapott 6-metilén-származékokat könnyen a kívánt (I) általános képletű végtermékké oxidálhatjuk. A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű vegyületek — ahol R, jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, — előállítására oly módon, hogy valamilyen (II) általános képletű vegyületet — ahol R,, R2 jelentése a fenti — valamilyen formaldehid forrással, előnyösen paraformaldehiddel és valamely (III) általános képletű aminnal — ahol az R csoportok jelentése megegyezően vagy eltérően rövidszénláncú alkilcsoport — vagy annak sójával, reagáltatunk és a kapott (IV) általános képletű vegyületet — ahol R,, R2 jelentése a fenti — oxidáljuk. Az általános képletekben a vastag vegyérték vonal (—) azt jelzi, hogy a szubsztituens p-konfigurációjú, azaz a gyűrű síkja felett van; a hullámos vonal (■«') azt jelzi, hogy a szubsztituens lehet a-konfigurációjú, azaz lehet a gyűrű síkja alatt, vagy p-konfigurációjú, vagy mindkettő, azaz a kettő keveréke. A (III) általános képletű vegyületben R rövidszénláncú alkilcsoportként 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport, legelőnyösebben metilcsoport lehet. A (III) általános képletű vegyületek sói szervetlen savak, előnyösen haloidsavak sói, legelőnyösebben sósavas sók lehetnek. A (II) általános képletű vegyületek valamilyen formaldehid forrással és valamely (III) általános képletű vegyület sójával végzett reakcióját előnyösen valamilyen magas forráspontú alkoholban, előnyösen izopentanolban, körülbelül 130°C vagy ennél magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő körülbelül 3 órától 1 napig terjedhet. A találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósításában a formaldehid forrást először' a (III) általános képletű vegyület sójával reagáltatjuk, majd az így kapott Man-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
