199155. lajstromszámú szabadalom • Eljárás adenozin-5'-karboxamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199155 centrációját, amely szükséges az 1 nM 3H-CHA fajlagos kötődésének visszaszorítására. Az adenozin-2 (A-2) receptorra vonatkozó szelektivitás bizonyítható a viszonylagos potenciálok összehasonlítása útján a két adenozin receptor próbában. Az in vivo adenozin receptor agonista aktivitás mutatója a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatása, valamint ezek befolyása a patkányszívre, amely mérhető normális vérnyomású vagy spontán magas vérnyomású patkányoknál orális vagy intravénás beadás esetén. A vérnyomáscsökkentő hatást normális vérnyomású patkányoknál a következő módon határozzuk meg: 300— 400 gramm súlyú kifejlett hím patkányokat érzéstelenítünk 100 mg/kg intravénásán beadott Inactin-nal. Egy combi artériát és egy ellenoldali vénát kanüllel látunk el közvetlen vérnyomásmérésre és a gyógyszer intravénás beadására. Az állatokat 15 percig engedjük egyensúlyba jutni a vizsgálat előtt. Ezután 1 ml/kg vivőanyagot adunk be az állatoknak 30 másodperc alatt és ezt követően 0,3 ml telített konyhasóoldatot viszünk be szintén 30 másodperc alatt. A diasztolés vérnyomást egy Beckman-féle polarográffal mérjük, miközben a szívsebességet meghatározzuk, mint a vérnyomáspulzus következményét. A vizsgálandó vegyületet ugyanúgy adjuk be, mint a vivőanyagot és meghatározzuk a dózis-reakció görbét. A szívsebességben és a vérnyomásban bekövetkező változást feljegyezzük. A vérnyomáscsökkentő hatást spontán magas vérnyomású patkányoknál határozzuk meg orális beadás esetén. Az antipszichózisos (kedélybetegség csökkentő) hatást például úgy határozzuk meg, hogy mérjük az egyirányú feltételes kikerülés vagy Sidman-kikerülés gátlását patkányoknál, vagy megmérjük az apomorfin viselkedés-stimuláló hatásainak az antagonizmusát. A trombózis ellenes hatást úgy határozhatjuk meg, hogy mérjük a kollagén által kiváltott vérlemezke-aggregáció gátlását. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyek szelektív adenozin-2 receptor agonista anyagok, hatásosan csökkentik a vérnyomást anélkül, hogy jelentős hatást gyakorolnának a szívsebességre. A legszelektívebbek, mint adenozin-2 receptor hatásfokozó anyagok a (II) és (11a) általános képletű vegyületek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek IC50 értéke körülbelül 2 x 10 8M az in vitro adenozin-2 receptor-kötődési vizsgálatban és a vérnyomáscsökkentő adag körülbelül 0,005 mg/kg intravénás beadás esetén normális vérnyomású patkányoknál és körülbelül 3 mg/kg p.o. beadás esetén spontán magas vérnyomású patkányoknál. Az említett vegyületek körülbelül 100-szor szelek- 4 5 tivebbek az A-2 receptorra, mint az A-l receptorra in vitro. Az (I) általános képletű 2-szubsztituált-adenozin-5’-karboxamid-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet, amelyben Rá,R3 és R4 jelentése az előbbiekben megadott és Y egy lehasítható csoport,egy (IV) általános képletű vegyűlettel,amelyben R és R1 jelentése a fenti, kondenzálunk; és kívánt esetben időlegesen megvédünk bármely reakcióképes csoportot vagy csoportokat a kiindulási anyagokban és ezt követően a védőcsoportokat eltávolítjuk (I) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítása végett; valamint kívánt esetben valamely keletkező szabad vegyületet sóvá vagy valamely keletkező sót szabad vegyületté vagy más sóvá alakítunk,és kívánt esetben bármely kapott izomer- vagy racemát-elegyet az egyes izomerekre vagy racemátokra szétválasztunk, és kívánt esetben egy racemátot optikai antjpódokká rezolválunk. A találmány szerinti eljárás során alkalmazott lehasítható csoportok reakcióképes észterezett vagy éterezett hidroxidok, így halogénatomok, például klór-, bróm- vágy jódatomok, alifásán vagy aromásán helyettesített szulfoniloxicsoportok, például a metil-szulfoniloxi- vagy a 4-metil-fenil-szulfonil-oxi- (toziloxi)-csoport, vagy alifásán helyettesített tiocsoportok, például a rövidszénláncú alkiltiocsoportok, így a metiltiocsoport. A kiindulási vegyületekben és a közbenső termékekben, amelyeket az előzőekben ismertetett eljárásváltozatok során (I) általános képletnek megfelelő vegyületekké alakítunk, lévő funkciós csoportokat, így amino- és hidroxicsoportokat, adott esetben hagyományos védőcsoportokkal védjük, amelyek szokásosan alkalmazásra kerülnek a preparatív szerves kémiában. A védett amino- és hidroxicsoportokat enyhe reakciókörülmények között szabad amino- vagy hidroxicsoportokká alakíthatjuk anélkül, hogy a molekula szerkezetét károsítanánk vagy nem kívánt mellékreakciók jönnének létre. Jól ismert védőcsoportok, amelyek megfelelnek az említett körülményeknek, és bevihetők, illetve lehasíthatók, például a következő irodalmi helyeken vannak leírva: J.F.W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, T.W. Greene, és „Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1984. Valamely hidroxicsoport például védve lehet észterek formájában, így acilszármazékoként, mégpedig rövidszénláncú alkanoil-, benzoil-, benziloxi-karbonil- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-észterek alakjában, vagy ilyen hidroxicsoport védve lehet éterek formájában, például rövidszénláncú alkil-, 2- -tetrahidropiranil-, tritil- vagy benzil-éterek alakjában. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
