199155. lajstromszámú szabadalom • Eljárás adenozin-5'-karboxamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199155 A szomszédos szénatomokon lévő hidroxicsoportok ugyancsak védve lehetnek például ketálok vagy acetálok formájában, így rövidszénláncű alkilidénként, például izopropilidén-, benzililén- vagy 5- vagy 6-tagú cikloalkilidén-csoportként, így ciklopentilidénvagy ciklohexilidénszármazékok alakjában. VaJamely keletkező, védett (I) általános képletnek megfelelő vegyületben vagy közbenső termékben, amelyben egy vagy több funkciós csoport védve van, a védett funkciós csoportokat, például a hidroxicsoportokat, önmagában ismert módon, így szolvolízissei, például savval való hidrolízissel, vagy hidrogénül ízissei felszabadíthatjuk. Valamely 2’- és 3’~hidroxicsoporttal rendelkező vegyületet, például olyan (1) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyben R3 hidroxicsoportot jelent és amelyben mindkét szomszédos 2’- és 3’-hidroxicsoport éter-, acetál- vagy ketálszármazék formájában védve van, ahogy fent leírtuk, például izopropilidén -(acetonid)-származékként van jelen, úgy alakíthatunk át olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületté, amelyben R® hidrogénatom, hogy a 3’-helyettesítőt valamely erős bázissal, így nátrium-hidriddel, való kezeléssel eltávolítjuk vízmentes izopropanolban (nátrium-izopropoxid) és először olyan vegyületet kapunk, amely kettőskötést tartalmaz a 3’- 4’ szénatomok között, ezt a kettőskötést ezt követően redukáljuk, például katalitikus hidrogénezéssel. Az (I) általános képletű vegyüietek előállítására szolgáló eljárást, amely abban áll, hogy valamely (III) általános képletű vegyületben vagy egy védett származékban egy Y lehasithatő csoportot (például klóratomot) a (IV) általános képletű aminnal helyettesítünk, előnyösen emelt hőmérsékleten, például körülbelül 75—150°C hőmérséklettartományban, aminfelesleggel valamely oldószerben vagy oldószer nélkül, különösen poláros oldószerben, így dimetil-amidban, vagy emelt hőmérsékleten, vagy valamely bázis, így trietil-amin vagy kálium-karbonát jelenlétében vitelezzük ki. A (III) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet vagy részben védett formában lévő (VII) általános képletű vegyületet, amelyekben X és Y lehasítható csoport és R3 jelentése az előzőekben megadott, egy (VIII) általános képletű vegyülettel, amelyben R2 jelentése a fentiekkel egyezik, kondenzálunk, a keletkező (IX) általános képletű vegyületben a primer alkoholcsoportot oxidáljuk, (e vegyületben valamennyi szekunder hidroxicsoport védett formában van jelen), és Y, R2 és R3 jelentése a fentiekkel egyezik, így a megfelelő karbonsavat kapjuk, amelyet megfelelő (III) általános képletű amiddá alakítunk. A (VII) általános képletű közbenső termékeket és védett származékaikat, például olyanokat, amelyekben X és Y halogénatom, kü7 lönösen klóratom, a szakterületen ismert módszerekkel előállíthatjuk, de ezek egy része ismert vegyület. Az előállításuk az N-(ß-D-ribofuranozil) -purin-származékok előállításához alkalmazott eljárásokhoz hasonló módon végezhető, így például a Chem. Pharm. Bull. 23, 758 (1975) irodalmi helyen ismertetett módon. A (VII) általános képletű vegyületekben lévő X csoport kicserélését (VIII) általános képletű aminnal lényegében az a) eljárásváltozatra leírt módon végezzük, amelynek során körülbelül 1 mólegyenértéknyi amint használunk annak érdekében, hogy a lehető legkisebbre csökkentsük a kevésbé reakcióképes Y kicserélődését. A keletkező, például 2-halogén-szubsztituált adenozinszármazékok oxidálását, amelyekben a szekunder hidroxicsoportok védve vannak, például kálium-permanganáttal végezzük a 4 167 565. számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon. A keletkező ciklusos savat ezután először ennek valamilyen reakcióképes származékává, például kloridjává, alakítjuk, amelyet utána a (VI) általános képletű aminnal kondenzálunk a kondenzálásra a szakterületen jól ismert módon, például ahogy a 4 167 565. számú USA-beli szabadalmi leírásban le van írva. A (IV), (VI) és (VIII) általános képletű kiindulási anyagok ismertek a szakterületen, vagy a szakterületen jól ismert módszerekkel előállíthatók, ahogy leírtuk. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy az ezekhez vezető közbenső termékeket más találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekké vagy közbenső termékekké alakíthatunk a szakterületen ismert és itt bemutatott módon. Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek egy primer aminocsoportot (például amelyekben NHR1 vagy NHR2 = NH2) tartalmaznak, úgy alakíthatunk át olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületekké, amelyekben NRR1 vagy NHR2 szekunder aminocsoportot képvisel, például amelyben R1 vagy R2 például aril-rövidszénláncú-alkil-csoport, hogy a vegyületet R1 vagy R2 csoportnak megfelelő alkohol reakcióképes származékával, például aril-rövidszénláncú-alkil-halogeniddel, így aril-rövidszénláncú-alkil-jodiddal, kezeljük az aminok alkilezésére a szakterületen jól ismert módszer szerint. Hasonló módon olyan szekunder amint, amelyben R hidrogénatom, átalakíthatunk olyan tercier aminná, amelyben R rövidszénláncű alkilcsoportot jelent. Az előzőekben leírt reakciókat szabványos módszerek szerint végezzük, így közömbös hígítószerek jelenlétében vagy azok nélkül, főként olyan hígitószerekben, amelyek a reagensekkel nem reagálnak és azok oldószerei, katalizátorok, kondenzáló vagy más anyagok felhasználása mellett és/vagy közömbös lég8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
