199153. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új adenozin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199153 5-deoxi-5,5-difluor-1,2,3-tri-O-acetil-ribózt kapunk c. reakciólépés: N6-benzoil-5’,5’-difluor-2’,3’-O-acetil-adenozin 1,06 g (4,4 mmól) N-benzoil-adenin 30 ml acetonitrilben készült oldatához 3,2 ml (13 mmól) bisz-trimetil-szililacetamidot adunk. A reakcióelegyet 0,5 óráig vissza-, folyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és 1,00 g (3,4 mmól) 5-deoxi-5,5-difluor-l,2,3- -tri-O-acetil-ribózt és ezt követően 1,5 ml (trimetil-szilil)-trifluor-metán-szulfonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 óráig viszszafolyatás mellett forraljuk, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük. A terméket kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot megszárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk és a címbeli vegyületet kapjuk. Védőcsoport eltávolítás: 5’-Deoxi-5’,5’-difluor-adenozin 700 mg (1,5 mmól) N6-benzoil-5’-deoxi-5’,5’-difluor-2’,3’-0-acetil-adenozin 20 ml etanolban készült Carius csőbe helyezett oldatába jeges hűtés közben ammóniagázt buborékoltatunk, majd a csövet leforrasztjuk és az elegyet éjjelen át állni hagyjuk. A csövet felnyitjuk és az oldószert elpárologtatjuk, majd a terméket szilikagélen etil-acetát/metanol eluens alkalmazásával gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk. A címbeli vegyületet kapjuk. Védőcsoport bevezetés: 5’-Deoxi-5’,5’-difluor-2’,3’-0-izopropilidén-adenozin 300 mg (1 mmól) 5’-déoxi-5’,5’-difluoradenozin és 215 mg (1,1 mmól) p-toluol-szulfonsav monohidrát 3 ml acetonban készült oldatához keverés közben 0,65 ml (4 mmól) etil-ortoformiátot adunk. A reakcióelegyet 2 óráig keverjük, majd híg ammónium-hidroxiddal semlegesítjük. Az elegyet víz és kloroform között megosztjuk és a kloroformot elpárologtatjuk. A terméket szilikagélen, etil-acetát/metanol eluens alkalmazásával gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk. A címbeli vegyületet kapjuk. Védőcsoport bevezetés: N6,N6-bisz-dibenzoil-5’-deoxi-5’,5’-difluor-2’,3’-0-izopropilidén - -adenozin 160 mg 5’-deoxi-5’,5’-difluor-2’,3’-0-izopropilidén-adenozin 1 ml piridinben készült oldatához 0,17 ml benzoil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet éjjelen át keverjük. Az elegyet víz és kloroform között megosztjuk, majd a kloroformot elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk. A kívánt címbeli vegyületet kapjuk. A további feldolgozását a (IX) és (X) képletű, címbeli vegyület előállítását az A. reakcióvázlat szerinti eljárással végezzük. 11 A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény felhasználható az ilyen kezelést igénylő betegben az AdoMet függő transzmetilezés, inhibiálására, oly módon, hogy a betegnek az (I) általános képletű vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk. A terápiásán hatásos mennyiség alatt olyan mennyiséget értünk, amely hatásosan inhibiálja az AdoMet függő transztnetilezést egyszeri vagy többszöri dózisban adagolva. A beteg elnevezés alatt melegvérű állatokat, mint például emlősöket értünk, amelyek adott betegségben szenvednek. Ebbe beleértendők például kutyák, macskák, patkányok, egerek, lovak, szarvasmarhák, juhok és emberek. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület inhibiáló hatást fejt ki az AdoMet függő transzmetilezésre annak révén, hogy inhibiálja az AdoHcy hidrolázt és így megnöveli az AdoHcy szövetbeni koncentrációját, amely visszacsatolásos inhibiciót gyakorol az AdoMet függő transzmetilezésre. Azonban ebbe beleértendő, hogy a jelen találmány szerinti eljárás nem korlátozódik bármely adott elméleti vagy javasolt hatásmechanizmusra felhasználása tekintetében. Mint a szakemberek előtt ismert, számos betegség, mint például bizonyos daganatos megbetegedések és vírusos fertőzések túlzott AdoMet függő transzmetilezési aktivitással jellemezhető. A túlzott aktivitás alatt olyan aktivitást értünk, amely a betegség előrehaladását lehetővé teszi. Részletesebben a találmány szerinti gyógyszerkészítmény felhasználható olyan beteg kezelésére, aki daganatos megbetegedésben szenved, amely túlzott AdoMet függő transzmetilezéssel jellemezhető, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű találmány szerinti vegyület daganatellenes hatásos terápiás mennyiségét adagoljuk. A daganatos megbetegedés alatt olyan abnormális állapotot értünk, amely daganattal vagy túlzott sejtburjánzással jellemézhető. A daganatos megbetegedések amelyet túlzott AdoMet transzmetilezéssel jellemezhetünk és amelyek (1) általános képletű vegyület adagolásával kezelhetők leukémiák, például: a leukémia mint például, de nem kizárólagosan, az akut lymphoblastosis, a krónikus lymphoblastosis, az akut myoblastosis, és a krónikus myoblastosis; a karcinomák, mint például, de nem kizárólagosan, acervix karcinóma, a nyelőcső karcinóma, a gyomorrák, a vékonybélrák, a vastagbélrák és a tüdőrák; a szarkómák, mint például, de nem kizárólagosan, az oesteroma, oestro-szarkóma, a lepoma, a liposarcoma, a vérdaganat és a haemangioma; a malonomák mint például, de nem kizárólagosan az amelanotikus és melanotikus melanoma; és a daganatos megbetegedések kevert formái, mint például, de nem kizárólagosan a karcinoszarkóma, a nyirokszövet tí12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 85
