199153. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új adenozin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199153 reakcióvázlat (e, f és g reakciólépéseí) szerinti eljárásokkal. A B. reakcióvázlatban alkalmazott kiindulási anyagok a szakember által könnyen előállítható vegyületek. Például az (I) általános képletű vegyület, melynél A,=H és A2= -OH csoport, előállítása során alkalmazható kiindulási anyag a Hét. Chem. 14, 195 (1977) szerinti eljárással állítható elő. Egyéb kiindulási anyagok analóg eljárásokkal, vagy más, szokásos, szakirodalomban ismert eljárásokkal állíthatók elő. A találmánynak a B. reakcióvázlat szerinti eljárását az alábbi példában részletesen ismertetjük. 2. példa 4’,5’-Didehidro-5’-deoxi-5’,5’-difluor-adenozin a. és b. reakciólépések: 2’,3’-0-Izopropilidén-5’-deoxi-5’,5’,5’-trifluor-adenozin 3,32 g (0,02 mól) fenil-kén-trifluoridot (amelyet Sheppard JACS 84, 3058 (1962) közleménye szerinti eljárással állítunk elő) és 3,25 g (0,01 mól) 2\3’-0-izopropilidén-adenozin-5’-karbonsav savkloridját (amelyet Nucleic Acid Chemistry, Editors: Townsend és Tipson, John Wiley, 1978, 701 old. közlemény szerinti eljárással állítunk elő) elegyítjük 30 ml 1,1,2-triklór-l,2,2-trifluor-etánban és az elegyet éjjelen át 120°C-ra melegítjük. Az elegyhez azután kloroformot adunk, majd jeges vízbe öntjük. A keveréket vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk és a nyersterméket szilikagélen etil-acetát/metanol eluens alkalmazásával gyorskromatografia segítségével tisztítjuk. A címbeli vegyületet kapjuk. c. reakciólépés: 4’,5’-didehidro-2’,3’-0-izopropilidén-5’-deoxi-5’,5’-difluor-adenozin 300 mg (0,9 mmól) 2’,3’-0-izopropilidén-5’-deoxi-5’,5’,5’-trifluor-adenozin és 410 mg (4 ekvivalens) kálium-t-butoxid 2 ml dimetil-szulfoxidban készült elegyét nitrogén atmoszférában keverjük. A reakciót víz hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk és a nyersterméket kinyerjük. A nyersterméket szilikagélen, etil-acetát eluens alkalmazásával kromatografáljuk és a címbeli vegyületet kapjuk. Védőcsoport eltávolítás: 4’,5’-Didehidro-5’-deoxi-5\5’-difluor-adenozin 100 mg 4’,5’-didehidro-2’,3’-0-izopropilidén-5’-deoxi-5’,5’-difluor-adenozint 2 ml trifluorecetsav/víz (4:1) eleggyel reagáltatunk 1 óráig, majd az oldószert elpárologtatjuk. Szilikagélen, etil-acetát/metanol eluens alkalmazásával végrehajtott kromatográfiás tisztítással 60 mg címbeli vegyületet kapunk. Más eljárás szerint az (I) általános képletü adenozinszármazékokat, amelyekben az általános képletben X, és X2 jelentése egyaránt halogénatom a C. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. Ez az eljárás az adenozin egység és a ribóz egység külön elő9 állítását, majd a két molekularész kondenzációs reakcióval történő összekapcsolását tartalmazza. A (XV) általános képletű. di- vagy trihalo-szubsztituált ribozilszármazékokat a szakirodalomban ismert szokásos eljárásokkal állítjuk elő. Például ezek a vegyületek előállíthatok Sharma és munkatársai, Tetrahedron Letters, 1977, 3433, közleménye szerinti metil-5-deoxi-5,5-difluor-2,3-izopropilidén-ribóz előállítási eljárásával analog eljárással. A (XV) általános képletű származékok savat, mint például ecetsavat tartalmazó reakciólépésben hidrolizáIhatok. A (XVI) általános képletű hidrolizált származékok a megfelelő (XVII) általános képletű ecetsav észterekké alakíthatók a b. reakciólépésben ecetsavanhidrid és piridin segítségével. A (XVIII) általános képletű adeninszápmazék kialakítására alkalmas eljárások ugyancsak a szakirodalomban ismert általános módszerek. A (XVII) általános képletű ecetsav észtert a megfelelő (XVIII) általános képletű adeninszármazékkal kondenzáljuk egy egyesítési vagy kondenzációs reakció segítségével bisz-trimetil-szilil-acetamid és Lewis sav, mint például (trietil-szilil)-trifluor-metán-szulfonát jelenlétében. A (XIX) kondenzált termékből ezután a védőcsoportot hidrolízissel eltávolítjuk, majd az A. reakcióvázlat (a. reakciólépés) szerinti eljárással védőcsoporttal látjuk el és tovább reagáltatjuk az A. reakcióvázlat eljárása szerint és az (I) általános képletű vegyületet állítjuk elő az A. reakcióvázlat d—g. reakciólépései szerint. A C. reakcióvázlatban leírt általános előállítási eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok a szakirodalomban jártas szakember által könnyen előállíthatok. A C. reakcióvázlat szerinti jellemző eljárást az alábbi példán részletesen bemutatjuk. 3. példa N6,N6,-Bisz-benzoil-5’-deoxi-5’,5’-difluor-2,,3’-O-izopropilidén-adenozin a. és b. reakciólépés: 5-deoxi-5,5-difluor-ribóz és 5-deoxi-5,5-difluor-l ,2,3-tri-O-acetil-ribóz 1,12 g (5 mmól) metil-5-deoxi-5,5-difluor-2,3-izopropilidén-ribózt (amelyet Sharma és munkatársai, Tét. Lett. 1977, 3433 eljárása szerint állítunk elő) oldunk 5 ml 80%-os ecetsavban és az oldatot 4 óráig 80°C-ra melegítjük, majd éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékhoz toluolt adunk, majd újra bepároljuk. 5-deoxi-5,5-difluor-ribózt kapunk. A maradékhoz 2,55 ml (2 mmól), ecetsavanhidridet és 10 ml piridint adunk és az elegyet éjjelen át keverjük. Az elegyet vizes közegben feldolgozzuk, majd szilikagélen ciklohexán/diklór-metán eluens alkalmazásával gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk és 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
